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披荆斩棘，砥砺前行-相比于单纯奥希替尼治疗，抗VEGF联合奥希替尼未能显著改善EGFR敏感突变晚期NSCLC临床预后，最佳联合治疗模式有待于进一步探索

2021年12月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前期研究显示，抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗联合表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）具有协同抗肿瘤作用，并且在多个临床研究中得到证实。本研究旨在评估奥希替尼联合贝伐珠单抗相比于单纯奥希替尼对于EGFR敏感突变和和既往EGFR TKI治疗失败后获得性T790M突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效和安全性。结果证实，相比于单纯奥希替尼治疗，联合治疗组并未显著改善患者无进展生存期（PFS），并且≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率更高，抗VEGF联合EGFR TKI的最佳治疗模式仍有待于进一步探索，相关研究发表在Annals of Oncology杂志。

背景

奥希替尼作为第三代EGFR TKI，已经获批EGFR敏感突变和获得性T790M突变晚期NSCLC一线治疗，并且已经获批驱动基因阳性NSCLC术后辅助治疗。EGFR TKI的出现极大改善了驱动基因阳性NSCLC的临床预后，但该类药物治疗过程中不可避免会出现耐药，一代和二代EGFR TKI治疗后最常见的耐药突变机制为EGFR 20外显子T790M突变。

VEGF在肿瘤血管生成中发挥重要作用，并且已经被证明与EGFR信号通路存在相互作用。临床前研究显示，抗VEGF治疗和EGFR TKI的联合治疗显示出协同抗肿瘤活性，一定程度上克服了EGFR TKI治疗的耐药性。目前有多项抗血管生成治疗联合厄洛替尼相关研究表明，相比于单药厄洛替尼治疗，一线抗血管生成治疗联合厄洛替尼可以显著延长EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的PFS。

方法

BOOSTER是一项开放标签、随机、Ⅱ期临床试验，旨在评估奥希替尼80 mg QD联合贝伐珠单抗15 mg/kg（三周一疗程）相比于单纯奥希替尼对于EGFR敏感突变和和既往EGFR TKI治疗失败后获得性T790M突变晚期NSCLC患者的临床疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和不良事件（AE）。

结果

2017年5月至2019年2月期间，来自6个国家22个研究中心的155例患者参与随机分组：联合治疗组78例，奥希替尼组77例。2例被随机分配到联合治疗组的患者并没有进行既定治疗，被纳入到意向治疗人群。本研究入组患者中位年龄为67岁，大多数为女性（62%）、非亚裔（59%）、从不吸烟者（60%），ECOG PS评分为1（64%）。70%患者分期为IVa期，109例患者表现为EGFR 19外显子缺失。在基线时，14%患者合并脑转移，14%患者合并肝转移，另外有10%患者合并胸腔积液和腹水。15.5%的患者在随机分组前接受过铂类药物化疗。两组患者基线特征相似，具体结果如表1所示。

表1 入组患者基线特征

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截止至2021年2月22日，155例参与随机分组的患者中仍有54（34.8%，两组各27例）例患者在随访中，有12例（联合治疗组5例，奥希替尼组7例）患者撤回同意或失访，结果如图1所示。中位随访时间为33.8个月（联合治疗组32.6个月，奥希替尼治疗组34.5个月）。

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图1 试验设计流程

在ITT人群中，共报告129例（83.2%）PFS事件（联合治疗组64例，奥希替尼组65例）。联合治疗组和奥希替尼治疗组患者的1年PFS率分别为60.3%（48.4%~70.3%）和50.8%（39.1%~61.5%），中位PFS分别为15.4个月（95%CI：9.2~18.0）和12.3个月（95%CI：6.2~17.2），未见明显统计学差异（P=0.71；HR=0.94，95%CI 0.66~1.33），结果如图2A所示。当将种族和T790M检测方法两个分层因素纳入分析时，上述结果保持不变（P=0.83；HR=0.96 ，95%CI：0.68~1.37）。

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图2A 联合治疗组和奥希替尼治疗组PFS

针对PFS进行的亚组分析显示，治疗与吸烟状态之间存在显著的相互作用（P=0.024）。具体而言，联合治疗可以显著延长目前和以往有吸烟史患者的PFS（P=0.043；HR=0.57，95%CI：0.33~0.98）；，而从不吸烟者的PFS差异并不显著（P=0.28；HR=1.29，95%CI：0.82~2.02），结果如图2B和2C所示。在多因素分析中，当调整所有其他因素后，治疗与吸烟状态的相互作用仍然显著（P=0.0052）。

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图2B PFS亚组分析结果

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图2C 不同吸烟状态患者PFS差异

本研究共有89例（57.4%）患者发生死亡（联合治疗组46例；奥希替尼组43例）。联合治疗组和奥希替尼治疗组患者的中位OS分别为24.0个月（95% CI：17.8~32.1）和24.3个月（95% CI：16.9~37.0），OS并无显著统计学差异（log-rank P=0.89；HR：1.03，95% CI：0.68~1.56），结果如图3A所示。当考虑到两个分层因素时，上述结果保持不变（P=0.91；HR：1.03，95% CI：0.67~1.56）。对于OS，在未经调整的分析中，治疗和吸烟之间的相互作用与PFS分析发现的相互作用一致，尽管在5%的水平上没有达到显著性（P=0.068）。对于目前和以往有吸烟史的患者，治疗对OS的影响与PFS分析观察到的结果相似，联合治疗组OS更长，但未达到显著统计学差异（P=0.18；HR=0.64，0.33~1.22）。对于从不吸烟的患者，两个治疗组在OS方面并无显著差异，结果如图3B~3C所示。在多因素分析中，治疗和吸烟之间仍存在显著差异（P=0.029）。

图3A 联合治疗组和奥希替尼治疗组OS差异

图3B OS亚组分析

图3C 不同吸烟状态患者OS差异

两组患者的ORR均为55%（95% CI：43%~66%），联合治疗组和奥希替尼治疗组患者的DCR分别为90%（95% CI：81%~95%）和82%（95% CI：71%~90%）。联合治疗组和奥希替尼治疗组患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为14.5个月和16.6个月（P=0.36）。联合治疗的中位临床获益持续时间（DOCB）为14.5个月，而奥希替尼组为12.5个月（P=0.76）。在发生疾病进展的患者中，联合治疗组54例患者中有28例（51.9%）、奥希替尼组56例患者中有28例（50.0%）至少有一个部位发生转移。两组最常见的新发转移病变部位为肺（联合治疗组19例，52.8%；奥希替尼组19例，44.2%，其次是骨（联合治疗组3例，8.3%；奥希替尼组8例，18.6%）。

在76例（97.4%）接受联合治疗的患者中，奥希替尼和贝伐珠单抗的中位治疗周期数分别为20（范围1~54）和11.5（范围1~48），而单纯奥希替尼治疗组奥希替尼的中位治疗周期数为18（范围1~57）。联合用药的中位随机分组至治疗失败时间（TTF）明显短于奥希替尼组，分别为8.2 个月（95% CI：5.5~9.1）和10.8个月（95% CI：6.2~14.5；P=0.0074）。在联合治疗组中，贝伐珠单抗和奥希替尼的中位TTF（停药或治疗失败的时间）分别为8.2个月（95% CI 5.5~9.1）和12.4个月（95% CI 8.1~16.4）。奥希替尼的TTF比较显示，两个治疗组之间并无显著差异（P=0.96）。在联合治疗组中，停用贝伐珠单抗的主要原因是毒性反应（46%）和疾病进展（39%），而停用奥希替尼的主要原因是疾病进展（70%）、毒性反应（11%）和患者自主决定（7%）。对于奥希替尼单药治疗，停药的主要原因是疾病进展（77%）、死亡（10%）和患者自主决定（6%）。

联合治疗组54例患者中24例（44%）以及奥希替尼治疗组56例患者中28例（50%）在疾病进展后继续接受原方案治疗。在联合组中，疾病进展后贝伐珠单抗和奥希替尼的中位治疗周期数分别为4（范围1~18）和3.5（范围1~32）。在奥希替尼组中，疾病进展后接受奥希替尼的中位治疗周期数为3.5（1~23个）。在疾病进展患者中（联合治疗组54例；奥希替尼组56例），联合治疗组有27例（50%）、奥希替尼组有28例（50%）患者分别接受后线治疗。最常见的后线治疗方案是化疗，在联合治疗组和奥希替尼组中，分别有23和21例患者接受后线化疗治疗。

就安全性而言，153例患者中有152例（99%）经历了至少一次任意级别不良事件（AE），每组各76例。联合治疗组和奥希替尼组中发生任意级别TRAE的患者比例分别为96%和87%，而≥3级TRAE患者的比例分别为47%和18%。联合治疗组中有25%患者因TRAE发生导致治疗停止，而这一数字在单纯奥希替尼治疗组中仅为4%，结果如表2所示。联合治疗组中导致剂量中断或剂量减少的患者分别为30%和2.6%，而这一数字在奥希替尼治疗组分别为9%和2.6%。在奥希替尼治疗组中，只有3例（4%）患者报告TRAE相关死亡事件，而在联合治疗组中未报告此类事件。所有患者中最常见的TRAE是腹泻和痤疮样皮疹，分别占42%和30%。联合治疗组中蛋白尿、高血压、厌食和口腔粘膜炎的发生率明显高于单纯奥希替尼治疗组。

表2 不良事件汇总

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结论

相比于单纯奥希替尼治疗，奥希替尼联合贝伐珠单抗并未显著改善EGFR敏感突变和EGFR TKI治疗失败合并T790M突变晚期NSCLC患者的PFS。联合治疗组≥3级TRAE发生率更高。

参考文献

Soo RA, Han JY, Dafni U, et al. A randomised phase II study of osimertinib and bevacizumab versus osimertinib alone as second-line targeted treatment in advanced NSCLC with confirmed EGFR and acquired T790M mutations: the European Thoracic Oncology Platform （ETOP 10-16） BOOSTER trial. Ann Oncol. 2021 Nov 25;S0923-7534（21）04825-0. doi: 10.1016/j.annonc.2021.11.010.

责任编辑：Nydia
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