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速递 | FDA批准利妥昔单抗联合化疗用于特定的血液恶性肿瘤儿童患者

2021年12月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

儿童血液病、恶性肿瘤是严重威胁儿童健康的重大疾病。对于很多经济条件较差的家庭来说，孩子罹患疾病后高昂的治疗费用与较长的治疗周期，很可能会成为压垮整个家庭的重负。

2021年12月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准利妥昔单抗联合化疗用于既往未经治疗、晚期、CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、伯基特样淋巴瘤(BLL)、或成熟B细胞急性白血病(B-AL)儿童患者（≥6个月至<18年）。

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全球多中心、开放性、随机(1:1)研究Inter-B-NHL Ritux 2010(NCT01516580)中，评估了利妥昔单抗联合化疗在既往未经治疗、晚期、CD20阳性DLBCL/BL/BLL/B-AL患者中的疗效。晚期定义为III期伴乳糖脱氢酶(LDH)水平升高（LDH水平大于正常值上限的两倍）或IV期B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）或B-AL。

患者随机接受Lymphome Malin B(LMB)单药化疗（皮质类固醇、长春新碱、环磷酰胺、高剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、多柔比星、依托泊苷和三联药物[甲氨蝶呤/阿糖胞苷/皮质类固醇]鞘内治疗）或联合利妥昔单抗治疗，以375mg/m²的剂量6次静脉注射利妥昔单抗(2个诱导疗程各2次，2个巩固疗程各1次)。

主要疗效结局指标为无事件生存期(EFS)，定义为疾病进展、复发、继发性恶性肿瘤、任何原因死亡或无应答，以及在第二疗程CYVE（阿糖胞苷、Veposide[VP16]）治疗后检测残留中活细胞证明的无反应(以先发生者为准)。

在328例随机化患者中进行了预先指定的中期疗效分析，中位随访时间为3.1年。LMB组有28例EFS事件，利妥昔单抗-LMB组有10例(HR 0.32；90%CI：0.17，0.58；P=0.0012)。在中期分析时，LMB化疗组有20例死亡，而利妥昔单抗+ LMB化疗组有8例死亡，估计总生存期HR为0.36(95%CI：0.16，0.81)。未对总生存期(OS)进行正式的统计检验，认为OS结果是描述性的。中期分析后停止随机化分组，另外122例患者接受利妥昔单抗+LMB化疗并参与了安全性分析。

接受利妥昔单抗联合化疗治疗的儿童患者发生的不良反应（≥3级，>15%）包括发热性中性粒细胞减少、口腔炎、肠炎、败血症、丙氨酸转氨酶升高和低钾血症。与LMB化疗组相比，利妥昔单抗+LMB化疗组更常发生的≥3级不良反应包括脓毒症、口腔炎和肠炎。利妥昔单抗+LMB化疗组和LMB化疗组均有<2%的患者发生致死性不良反应。

利妥昔单抗的推荐剂量为375 mg/m²，静脉输注，与全身LMB化疗联合给药。总共给予6次利妥昔单抗输注，在每个诱导过程（COPDAM1[环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙、阿霉素（多柔比星）、甲氨蝶呤]和COPDAM2）中各输注2次，在每个巩固过程（CYM[阿糖胞苷、甲氨蝶呤]和CYVE）中各输注1次。

拓展知识

利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的NHL。在与抗体结合后，CD20不被内在化或从细胞膜上脱落。CD20不以游离抗原形式在血浆中循环，因此，也就不会与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。此外，体外研究证明，利妥昔单抗可使药物抵抗性的人体淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感。　

利妥昔单抗是1997年在美国上市，1998年于中国上市，应用于临床治疗的时间已经超过20年，显示出非常良好的疗效。著名的LNH98.5试验在老年初治DLBCL患者中比较了利妥昔单抗+CHOP（R-CHOP）vs CHOP方案的疗效，结果显示，无论5年或10年生存率，R-CHOP方案组都明显占优。随访10年的结果表明，R-CHOP方案组患者比CHOP方案组仍然显示出生存优势。此外，R-CHOP方案组患者的第二肿瘤发生率并无增加。在我国的真实世界研究中，其结果也显示，无论在DLBCL和FL患者中，利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）均是其一线治疗的标准方案，而利妥昔单抗则是其基石药物。

参考文献

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-rituximab-plus-chemotherapy-pediatric-cancer-indications

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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