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FOCUS4-N研究：结直肠癌一线治疗后，维持治疗还是积极监测？

2021年12月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

转移性结直肠癌（mCRC）患者接受一线治疗未发生疾病进展时，后续最佳治疗策略尚未明确。多项研究显示维持治疗可改善患者的无进展生存期（PFS），但是不能延长总生存（OS）。近日，《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表了FOCUS4-N研究结果，为一线治疗后的治疗选择再添依据。

研究背景

接受姑息化疗的mCRC患者中断治疗可降低毒性和改善生活质量（QoL）。但是，目前标准治疗推荐持续治疗策略，将治疗进行至疾病进展或毒性不可耐受。基于Ⅲ期CAIRO3和AIO-0207研究结果，高收入国家的标准维持治疗策略倾向于使用联合口服卡培他滨和静脉输注贝伐珠单抗。由于非显著的OS改善和高昂价格，经济学评估显示该方案缺乏经济有效性。之前研究评估了一系列治疗策略，包括完全停止治疗作为治疗假期，以降低毒性和住院次数，或治疗降级，去除某些药物作为维持治疗。Meta分析显示这些策略的OS没有差异。而维持治疗尽管带来PFS改善，但是代价是持续的毒性和住院次数增加。FOCUS4-N研究探索了口服卡培他滨对比活跃监测（AM）的策略，旨在探索维持治疗对PFS、毒性和QoL的潜在影响，以便患者和医师选择个体化最佳治疗方法。

FOCUS4-N是一项分子分层伞式平台研究，评估Ⅱ或Ⅲ期研究中新型治疗在各生物标志物亚组中的安全性和疗效。研究使用适应性统计学方法，允许加入新型治疗和排除无效治疗并在分子分层对比不可行或生物标志物检测失败时，可行非分层对比。这里报道FOCUS4-N研究中卡培他滨作为维持治疗对比AM治疗mCRC患者的疗效。

研究方法

新诊断局部进展期或mCRC患者可入组FOCUS4研究项目。经过16周一线治疗后，CT评估肿瘤反应或稳定者可入组FOCUS4-N研究。患者需要有随机前4周内的基线CT，末次化疗或生物治疗给药后至卡培他滨给药前至少有3周洗脱期，肝肾功能较好，一般状况评分0~2。随机至卡培他滨组的患者接受治疗直至疾病进展、死亡或毒性不可耐受。每8周复查CT评估肿瘤状态。研究主要终点为PFS。

研究结果

入组情况和依从性

2014年1月~2020年3月，1434例患者注册，924例行生物标志物分析并完成16周一线治疗后稳定或缓解。其中254例分配至FOCUS4-N、127例AM、127例卡培他滨维持。两组基线人口学和临床特征平衡。大多数患者具有转移病灶，半数具有不可切除原发肿瘤，右半结肠原发肿瘤占1/3。大多数患者接受双药化疗（伊立替康为基础方案占57%）而未接受单克隆抗体。患者分子特征（表1）显示仅37%为RAS野生型肿瘤。患者依从性良好，仅1例AM组患者在进展前6个月接受了卡培他滨治疗。卡培他滨组患者接受中位4周期治疗。

表1 患者基线分子分型特征

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疗效

卡培他滨组和AM组的中位PFS分别为3.88个月 vs 1.87个月，未校正和校正的HR分别为0.44，P＜0.0001和0.40，P＜0.0001（图1）。

两组的中位OS分别为15.2个月 vs 14.8个月，两组没有生存差异，未校正和校正的HR分别为1.00，P=0.98和0.93，P=0.66（图2）。

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图1 PFS

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图2 OS

预设PFS亚组分析显示左半结肠肿瘤接受维持治疗具有更好的PFS（HR 0.38，右半结肠肿瘤HR 0.56，P=0.13）和OS（HR 0.82，右半结肠肿瘤HR 1.37，P=0.076）。同源性磷酸酶丢失和PIK3CA突变患者从维持治疗中获益少于其他分子亚组（PFS HR 0.74，OS HR 1.47），尽管没有统计学显著性。OS方面，唯一其他值得注意的亚组效应是分配时疾病稳定的患者似乎可从维持治疗中获益，而部分缓解患者不获益（OS HR分别是0.63和1.42，P=0.005）。

安全性

AM组累积不良反应发生率显著更低，卡培他滨维持治疗增加腹泻、皮肤干燥、乏力、恶心和手足综合征（PPE）等毒性。两组恶心发生率为74% vs 67%，腹泻发生率为72% vs 46%，口腔炎发生率为90% vs 77%，皮肤干燥发生率为83% vs 77%，PPE发生率为87% vs 44%，贫血发生率为69% vs 54%。

生活质量（QoL）

两组基线90%和93%的患者完成了EQ-5D表格评估。两组的活动、自我照料、一般活动、焦虑和抑郁没有显著差异。卡培他滨组疼痛和不适发生率较低（P=0.11），可能是由于AM组进展发生率更高。

讨论

一线化疗16周后姑息治疗如何进行需要将患者置于中心慎重考虑。应讨论持续治疗期间系统抗肿瘤治疗的影响，包括评估毒性负担和QoL，以及治疗反应。Ⅱ期和Ⅲ期研究汇总数据表明维持治疗对OS影响很小，但是可延迟联合治疗时间。FOCUS4-N数据支持使用口服药物延长PFS并延迟联合治疗时间达2个月。但是延长PFS的代价包括发生腹泻、乏力、恶心、皮疹和PPE，尽管大多为≤2级，这些因素应纳入决策制定。两组的QoL没有差异。1/3的患者接受卡培他滨维持治疗PFS延长超过16周，表明患者对氟尿嘧啶类敏感，而1/3患者对氟尿嘧啶类相对不敏感，需要继续探索疗效预测生物标志物。亚组分析显示一线治疗后疾病稳定的患者可从卡培他滨维持治疗中获得显著获益，但是尚未得到其他研究证实。

研究效力不足以评估OS，但是结果显示两组OS相似。卡培他滨+贝伐珠单抗对比AM的CAIRO3研究显示PFS HR为0.40。尽管研究间不能直接进行比较，但是表明PFS改善的主要驱动因素是卡培他滨。

由于英国健康服务资金限制，贝伐珠单抗不常规用于mCRC患者，RAS野生型患者中，抗EGFR抗体仅可一线使用，且西妥昔单抗/panitumumab治疗中断不得超过6周。从分子分型角度来看，59%的患者为RAS突变，15%为BRAF突变，但是这些突变类型患者PFS和OS没有显著差异。

综上，尽管维持治疗可带来疾病控制，但是无法影响OS，FOCUS4-N提供了额外证据支持治疗中断可作为安全治疗降级方法。如果权衡维持治疗的优劣势后选择维持治疗，卡培他滨不联合贝伐珠单抗可延长PFS。

参考文献

Adams RA, et al. Capecitabine Versus Active Monitoring in Stable or Responding Metastatic Colorectal Cancer After 16 Weeks of First-Line Therapy: Results of the Randomized FOCUS4-N Trial. J Clin Oncol. 2021;39(33):3693-3704.

责任编辑：Marie
排版编辑：Marie

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