新药的不断研发，使包括抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在内的转移性结直肠癌（mCRC）三线治疗选择日益丰富，同时也为医生带来了三线治疗如何选的临床困惑，特别是对无特殊基因突变的患者。今年召开的中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上，一项名为FRESCO Hybrid的研究采用倾向性评分对呋喹替尼与其他TKI进行了对比，显示结果利于呋喹替尼。【肿瘤资讯】特别邀请中国科学院大学附属肿瘤医院的朱骥教授和四川大学华西医院的李秋教授，对FRESCO Hybrid研究结果进行解读，并分享肠癌的三线治疗选择经验。
中国科学院大学附属肿瘤医院副院长
浙江省肿瘤诊疗质控中心副主任
腹部放疗科主任医师，博士生导师，肿瘤学博士，流行病与卫生统计学硕士
CSCO生物统计专委会副主任委员
CSCO青年专家委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员、放疗学组副组长
中国抗癌协会支持治疗专业委员会常委、放疗学组副组长
中国外科医师协会MDT专委会青委会副主任委员
中国中西医结合学会普外专委会直肠癌防治专家委员会常委
浙江省抗癌协会放射治疗专委会候任主任委员
上海市抗癌协会放射治疗专委会秘书长/青委会副主任委员
上海市医学会放射治疗专委会青委会副主任委员
发表学术论文100余篇，其中SCI论文近80篇，第一或通讯作者发表SCI论文25篇，包括J Clin Oncol，Ann Oncol等，研究成果已改变2021版CSCO直肠癌治疗指南（CinClare研究）。发起成立“医统江湖”、“腹部放疗青年沙龙（CARTOnG）”协作平台。
四川大学华西医院肿瘤中心副主任
四川省学术和技术带头人
中国医师协会肝癌专业委员会内科（学组）专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗内科专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）中西医结合专家委员会常务委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会常务委员
四川省抗癌协会第一届抗癌药物专业委员会主任委员
成都市医学会第一届药物经济学专业委员会主任委员
专注于消化道恶性肿瘤的生物靶向治疗、化疗和综合治疗
主持多项863 课题、973 子课题、国家自然科学基金委及省部级科研项目
在Int J Cancer, Ann Oncol, FASEB J, Cancer Lett, Liver Int等杂志发表SCI论著80多篇
主编人民卫生出版社《肿瘤药物治疗方案及综合评价》
mCRC三线治疗药物日益丰富，抗血管生成的小分子TKI仍是主力
李秋教授：在全球范围内，结直肠癌的发病率和死亡率均呈逐渐下降趋势，但在中国仍呈上升趋势，且中国患者诊断时接近一半已是进展期，失去了根治性手术的机会，只能以系统治疗为主。近些年，随着新药的增多，治疗周期的延长，越来越多的患者能够接受到后线的治疗，其中接受三线治疗的比例至少在80%以上，相较于前几年有大幅提升。
目前三线治疗方案还是以抗血管生成药物为主，包括呋喹替尼和瑞戈非尼，这两种药物均已进入医保，药物可及性得到很大提高。口服化疗药TAS-102也已进入中国市场，但尚未进入医保。同时，一些针对特殊靶点如BRAF突变、HER2阳性的药物也在后线进入临床应用。之前未接受过EGFR单抗的患者，后线可以采用EGFR单抗治疗。微卫星高度不稳定（MSI-H）人群如前线没有接受免疫治疗，后线也应考虑免疫治疗。但是对于大多数没有特殊基因改变的患者仍然还是以抗血管生成的小分子TKI治疗为主。
朱骥教授：近年来，随着新药的不断研发和治疗手段的日趋多样化，肠癌患者的生存时间不断延长。既往，mCRC的治疗更多专注于一线和二线，也就是三种化疗药搭配两种靶向药互换，直到后来三线药物的出现。其中证据级别最高的就是瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102[1]，这三个药物均在大型的Ⅲ期随机研究中证实较安慰剂显著改善患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
此外，还有一些小样本的研究，针对一些相对比较小众的受试者，也显示出了一定的三线治疗的获益：比如微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）患者对免疫治疗非常敏感，因此进入三线治疗的患者如之前未使用过免疫治疗，可优先选择免疫治疗；RAS/BRAF野生型患者如一、二线未用过西妥昔单抗但用过伊立替康，根据BOND研究的结果，三线治疗时可考虑选择西妥昔单抗+伊立替康来逆转伊立替康耐药；针对另外一些相对比较少见的靶点，如HER2阳性或BRAF V600E突变，也有相应的靶向治疗药物。
三线药物孰优孰劣如何比较？倾向性评分是常用的统计学方法
朱骥教授：mCRC三线治疗中，小分子TKI呋喹替尼和瑞戈非尼都是指南推荐的优选药物，这两个药物在关键性Ⅲ期临床研究中与安慰剂相比获益的HR值相近，因此无法通过HR值比较二者的疗效孰优孰劣，也不能通过Ⅲ期随机试验对二者进行头对头的比较，那么在临床实践中如何从二者中择一？今年的CSCO大会报道了一项FRESCO Hybrid研究[2]，将FRESCO 研究中使用了呋喹替尼治疗的试验组的患者与真实世界中使用了其他TKI的患者进行了倾向性评分1∶1的配比，然后比较两组人群PFS的差异。在无法通过随机对照研究（RCT）来回答临床问题的情况下，倾向性评分是临床研究设计中应用非常多的统计学方法，这种模式通过回顾性的数据收集并采用倾向性评分将两组之间的差异尽可能消除，使两组人群的基线特征尽可能保持一致，然后去观察在不同的治疗干预下两组的临床结局是否有差异。
FRESCO Hybrid研究中用来匹配的变量较多，包括年龄、性别、既往化疗的线数、既往使用抗VEGF和EGFR治疗的情况、转移灶是单个还是多个、有无肝转移和原发灶的部位。我们有理由相信，当这些因素被平衡之后，这两组人群基线的特征已经最大化地保持平衡了。但是倾向性评分有一个先天的劣势，就是只能平衡那些已知的可能会对预后产生影响的因素，并且只有那些能够追溯到数据记录的变量才能进行评分。
在采取了倾向性评分配比之后，我们初步看到，在小分子TKI中，呋喹替尼相比其他TKI似乎有更好的PFS。这个研究的配比因素之一是既往化疗的线数，将患者按既往接受过2/3线与3线以上进行分层，我比较想看到的是将患者按既往用过2线、既往用过3线、既往用过3线以上分为三层的更加细致的结果。除PFS之外，我也很想看到OS结果，以此了解患者死亡的时间，导致死亡的原因，以及死亡之前有无出现疾病进展。对于接受后线或末线治疗的患者来说，OS的客观性可能比PFS更加合理。FRESCO Hybrid研究为我们展示了很好的结果，同时也带来了一些新的问题，期待后续能挖掘出更多的数据来解答我们的困惑。
李秋教授：三线治疗中呋喹替尼和瑞戈非尼该怎么选？这是临床经常碰到的问题。瑞戈非尼和呋喹替尼都是基于大型的Ⅲ期临床研究与安慰剂对照获得阳性结果而获批的三线治疗适应证，不同研究入组人群的基线特征不同，也就无法通过直接对比不同研究的数据比较这两个药物的优劣。
今年的CSCO大会报道的FRESCO Hybrid[2]是一项杂交的研究，研究设计比较巧妙，是利用FRESCO研究中接受呋喹替尼治疗的人群的数据来对比真实世界中采用其他TKI治疗的数据，对使用其他TKI人群的入排标准套用了FRESCO研究的入排标准，从这个角度上来看两个人群的基线特征是比较均衡的。使用这样一个倾向性评分匹配的模式能将选择性偏倚控制到最小。
FRESCO Hybrid研究结果利好呋喹替尼，亚组分析的结果值得进一步验证
李秋教授：从总体的结论来看，FRESCO Hybrid研究[2]呋喹替尼组的PFS优于其他TKI。亚组分析显示，多发转移亚组、肿瘤原发部位在直肠或左半结肠的亚组、既往化疗线数较少的亚组（2或3线）、肺转移亚组的PFS均以呋喹替尼更优。这其中的多数亚组因素反映了比较好的预后特征，对于这样的一些人群，呋喹替尼相对其他TKI更有优势。
我也注意到这个研究中的其他TKI组有比较多的人群采用了安罗替尼甚至阿帕替尼，而非指南推荐的瑞戈非尼，不清楚采用这样一些治疗的考量是什么，但也许会影响到研究的结果，而每个亚组的样本量相对较少也有可能对结果产生影响。
朱骥教授：亚组分析的结果是否可靠，要结合几个因素来看：
第一，研究方案中是否预先将该因素作为亚组分析的因素，并且在前瞻性的随机试验中按照这个因素来进行分层随机，在倾向性评分中是否按照这个因素来进行倾向性的配比。在这方面，FRESCO Hybrid研究是符合要求的。
第二，研究中做了多少次统计学推断才得到阳性的亚组分析结果。统计学推断做的越多，错的概率就越大。FRESCO Hybrid[2]是回顾性研究，统计学推断次数尚不知。
第三，亚组分析的结果能否被外部数据所验证。
第四，亚组分析的结论是否能从生物合理性上解释得通。FRESCO Hybrid的亚组分析结果有利于呋喹替尼的机制是什么，目前还不能给出一个很准确的答案，我更倾向于通过更多的外部数据的验证来对这个问题加以回答。
呋喹替尼中国上市已3年，安全性和耐受性获临床肯定
李秋教授：呋喹替尼上市3年以来，我们有很多患者接受了该药治疗，大部分是呋喹替尼单药，也有少数联合了免疫治疗。从总体来看，呋喹替尼的安全性还是不错的，不良反应较其他TKI轻，主要为高血压和乏力，大多能自行缓解，或通过对症处理得到比较好的控制。我们中心正在开展前瞻性的观察研究，将呋喹替尼用于老年患者，目前来看，3mg、4mg、5mg的逐周增量用法，能使大多数的75岁甚至更高龄的患者得到比较好的疗效和安全性。
朱骥教授：相比于瑞戈非尼，呋喹替尼的安全性和耐受性更好，最常见的不良反应是高血压和蛋白尿，经积极的对症治疗和监测完全可控，而且不像其他药物一样需要担心肝毒性。良好的安全性和耐受性使患者有机会长期使用。
三线治疗如何选择？综合考量下的个性化选择是根本
李秋教授：三线治疗是非根治性的治疗，治疗目标是尽量延长患者生存期，维持或改善生活质量。治疗方案的选择要考虑患者的肿瘤情况、基因状态、既往治疗经过、先前出现的主要不良事件表现在哪些层面以及目前这些不良事件的恢复情况如何，同时我们也会根据患者的偏好和经济情况来综合考量。如果患者前线接受了比较多的化疗，骨髓储备功能较差，后线就尽量避免再选择细胞毒性化疗药，而采用分子靶向药物。此外，我们也会根据肿瘤负荷情况通过联合局部治疗控制局部病灶，减少并发症的发生，在改善症状的同时尽量延长生存期。
朱骥教授：临床实践中，二线治疗失败的患者，我会根据既往用药情况和RAS/BRAF状态、以及MMR和HER2状态做出三线选择。比如既往未用过西妥昔单抗的RAS/BRAF野生型患者，可以考虑再次引入西妥昔单抗加上伊立替康，当然是否加用伊立替康要考虑既往使用该药的疗效以及与前次使用之间的间隔期。总体来说我还是更倾向于在目前证据级别最高的那三种药物中结合安全性进行选择，呋喹替尼是首选。
基于呋喹替尼的联合治疗，或为mCRC三线治疗打开新窗户
朱骥教授：呋喹替尼单药治疗的ORR相对较低，如何提高ORR、并使ORR转化为PFS甚至OS获益是业界努力的方向，比如与免疫治疗联合将微卫星稳定/无错配修复缺陷（MSS/pMMR）冷肿瘤转化为对免疫治疗敏感的热肿瘤。目前，呋喹替尼联合信迪利单抗用于mCRC后线治疗的研究[3]已经展示了不错的初期结果。而抗血管生成药物与放疗联合，理论上也有不错的协同效应，因为抗血管生成药物能使肿瘤的异常血管正常化，使肿瘤核心区的缺氧区转变为富氧区，增强放疗的疗效。而放疗与免疫联合同样有协同效应。将抗血管生成、免疫与放疗这三种治疗联合将产生更大的治疗效应。
比如临床实践中，肠癌三线患者可以先使用呋喹替尼，再选择那些有临床症状的病灶给予放射治疗，如效果很好，放疗结束后继续使用呋喹替尼进行后续的治疗，如果呋喹替尼单药的疗效未达预期，可考虑加用PD-1单抗。希望这样的三联模式能为mCRC三线治疗打开一扇新的窗户。
李秋教授：抗血管生成靶向药物与免疫检查点抑制剂联合已在肠癌进行了一些小样本研究，比较著名的就是瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的REGONIVO研究[4]和呋喹替尼联合信迪利单抗的研究[3]，初步的疗效结果不错，总体安全性也较好。目前尚缺乏Ⅲ期临床试验的数据。未来，我们需要对患者者进行分层，甄别哪些患者能从此类组合中获益，从基础层面了解冷肿瘤转变成热肿瘤的机制。道阻且长，行则将至。期待进行更多的转化研究，使肠癌治疗发挥更好的作用，造福更多患者。
[1] CSCO结直肠癌诊疗指南, 2021版.
[2] Jin Y, Li J, Shen L, et al. FRESCO Hybrid: A multi-center effectiveness comparison study of fruquintinib with constructed external control cohort of other TKIs using real-world data in 3+ line treatment of metastatic colorectal cancer. 2021 CSCO.
[3] Guo Y, Zhang WJ, Ying J-E, et al. Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer. 2021 ASCO, 2514.
[4] Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus Nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603). 2019 ASCO, 2522.
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