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十邑论坛第119期 | 走近ESMO研究进展：精准治疗在胃癌中的应用

2021年11月26日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。通过生物标志物预测治疗反应、识别获益人群是精准治疗的关键，新近研究发现胃癌中部分基因和表观遗传异常和化疗及免疫治疗反应相关，有望在胃癌精准治疗中发挥重要作用。第119期“十邑论坛”将分享这些胃癌治疗疗效预测生物标志物进展。

赵珅解读

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赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

化疗预测生物标志物

机器学习预测紫杉类敏感性

紫杉类药物是作用于细胞微管蛋白的化疗药物，在胃癌中发挥着日益重要的作用。FLOT4研究奠定了多西他赛在胃癌围手术期中的地位，JACCRO-G07研究证实了多西他赛在胃癌辅助治疗中的作用。此外，PRODIGY研究，V325研究，RAINBOW研究和KEYNOTE-061研究等显示紫杉类药物在新辅助、晚期一线、二线治疗中均发挥重要作用。目前最大的挑战在于需要发现疗效预测生物标志物，以识别哪些患者对紫杉类药物可具有较好反应。

SAMIT研究是最大型的胃癌辅助治疗临床研究之一。研究纳入T4a-4b胃癌患者，行D2 R0切除后随机接受替加氟-尿嘧啶（UFT），S-1，紫杉醇后UFT和紫杉醇后S-1辅助化疗，主要终点是无病生存期（DFS）（图1）。

图1 SAMIT研究设计

研究通过紫杉醇治疗组识别紫杉醇反应分子特征，在紫杉醇-UFT组进行验证，使用单纯S-1和UFT组研究治疗相互作用。研究对500个基因进行分析，探索胃癌治疗靶点，肿瘤微环境（TME），癌基因信号，常见基因组异常，免疫相关标志物，DNA修复和化疗获益等生物标志物。通过随机森林机器学习方法，确定了和紫杉醇反应相关的19个基因。在紫杉醇-UFT队列和韩国一项紫杉醇+雷莫芦单抗的研究中，使用19个基因均可良好区分紫杉醇敏感和耐药组，两组间具有显著的生存差异（图2）。

图2 19基因区分紫杉敏感和紫杉耐药患者

综上，通过对胃癌辅助治疗最大型3期研究之一SAMIT研究的机器学习，确定了紫杉醇反应的19个基因表达特征，基因标记在2个独立队列中进行验证，反映了这些基因是紫杉醇治疗胃癌的预测生物标志物之一。由于紫杉类在胃癌辅助和围手术期治疗中应用增加，这些生物标志物有助于指导临床医生发现哪些胃癌患者可以从紫杉类为基础的治疗中获益。需要在未来的研究中进一步验证19个基因的作用。

免疫检查点抑制剂（ICI）的预测生物标志物

替代启动子表观遗传应用

基因启动子是调控输入信号的关键整合因子。基因启动子是位于基因前面的关键调控元件，协调信号传导以指导基因的表达和转录。之前研究发现很多基因不仅具有一个启动子，而是具有多个“替代启动子”。胃癌中多种癌基因活性和使用替代启动子相关。例如转录因子HNF4α具有两个启动子，第一个启动子无改变，而另一个启动子激活，因而在编码阅读框时改变了蛋白质编码，表明此类基因可通过不同启动子激活。替代启动子使得肿瘤中较短版本的蛋白质既保留了其所需要的功能，但同时也消除了5'端免疫原性，继而可逃避免疫系统。因此，新型启动子激活可作为新形式的免疫编辑而逃避免疫反应。

对33个瘤种的18468例标本进行分析，发现很多基因都具有多个启动子。因此，替代启动子负荷（APB）较大的肿瘤可能可逃避免疫系统，因而对ICI耐药。一项小型研究证实了这个假设。入组患者接受ICI治疗，和低APB患者相比，高APB患者具有更短的无进展生存期（PFS）和反应持续时间（DOR）（图3）。

图3 不同APB患者的（A）PFS和（B）DOR

进一步研究发现APB较高的胃癌中T细胞标志物和浸润降低，提示这些肿瘤具有沉默的TME。单细胞分析也证实了相同现象，APB更高的患者具有较低比例的T细胞。将研究进一步扩展，使用多国接受纳武利尤单抗，帕博利珠单抗或度伐利尤单抗治疗的患者数据，发现高APB的患者使用ICI的反应更低，因此APB可能是ICI耐药的生物标志物。

因此，使用替代启动子是一种新型表观遗传现象，和免疫编辑及免疫逃逸相关。具有较高APB的肿瘤免疫微环境中T细胞耗竭，倾向于对ICI耐药。此外，这种最初在胃癌中发现的现象可见于多种肿瘤，表明APB是免疫疗法的耐药潜在预测生物标志物。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/119.pdf

责任编辑：Yoly
排版编辑：xiaodong