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【2021ASH】 Venetoclax联合低甲基化药物治疗伴或不伴TP53突变的高危细胞遗传学风险患者的结局

2021年11月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年12月11日~14日，第63届美国血液学年会（ASH）即将在美国亚特兰大召开。会议将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病，也是导致每年死亡人数最多的一种白血病。值此ASH大会召开之际，【肿瘤资讯】将陆续遴选AML相关口头报告，与您共享ASH会议上AML领域的重磅研究。在本届ASH上，Venetoclax临床数据更新占据大量篇幅，横扫髓系白血病、淋巴瘤和骨髓瘤领域，本期给您带来的是Venetoclax联合低甲基化药物治疗伴或不伴TP53突变的高危细胞遗传学风险患者的结局。

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题目：Venetoclax联合低甲基化药物治疗伴或不伴TP53突变的高危细胞遗传学风险患者的结局

摘要编号：224

汇报时间：2021年12月11日，周六：2：15 PM

研究目的

诊断时为高危细胞遗传学风险的急性髓系白血病(AML)患者对标准治疗反应较差。临床前和临床数据显示，TP53突变与venetoclax(Ven)治疗结局不良相关。然而，低甲基化药物(HMA)和Ven联合治疗伴或不伴TP53突变的高危细胞遗传学风险的AML患者的临床结局尚不清楚。因此，在本研究中，研究者评价了Ven+阿扎胞苷(Aza)或HMA联合治疗TP53^wt（TP53野生型）或TP53^mut（TP53突变型）高危细胞遗传学风险的初治AML患者的疗效和安全性。

研究方法

入组了因年龄≥75岁或合并症而不适合强化化疗的初治AML患者。数据汇总自一项正在进行的比较Ven+Aza或安慰剂(Pbo)+Aza治疗的III期研究(NCT02993523)和一项Ib期研究(NCT02203773)。患者接受Ven和HMA（阿扎胞苷Aza或地西他滨Dec）治疗。在28天的周期内给予Ven 400 mg/d、Aza 75 mg/m²（第1-7天）或Dec 20 mg/m²（第1-5天）。根据NCCN(2016)标准在治疗前确定细胞遗传学风险，以下异常与不良结局相关：复杂（≥3个克隆染色体异常）、单体核型、-5,5q、-7,7q、11q23-non t(9;11)inv(3)、t(3;3)、t(6;9)和t(9;22)。在筛选时根据治疗前骨髓穿刺评估TP53突变状态，并使用MyAML panel检测（涵盖所有编码和非编码外显子）进行分析。因不确定的检测或标本缺失而无结果的患者从数据分析中排除。根据修订的AML国际工作组缓解标准进行缓解评估。

研究结果

患者基线

汇总分析包括546例患者；Ven+Aza和Aza组分别有353和145例患者，在127例(36%；TP53^wt，50；TP53^mut，54)和56例(39%；TP53^wt，22；TP53^mut，18)患者中观察到高危险细胞遗传学风险。Ven+HMA组有401例患者在152例中观察到高危细胞遗传学风险(38%，TP53^wt，61；TP53^mut，68)。Ven+Aza和Aza的TP53中位突变等位基因频率分别为42.9%（范围6.5─93.4）和42.9%(3.5─93.7)。下表中显示了关键患者人口统计学资料。

表1 伴或不伴TP53突变的高危细胞遗传学风险患者的人口学特征和临床结局

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疗效

在接受Ven+Aza vs. Aza的高危细胞遗传学风险+TP53^wt患者中，复合缓解率（CRc：完全缓解[CR]+ CR伴不完全血液学缓解[CRi]）分别为70%vs. 23%，中位缓解持续时间(DoR)分别为18.37（95%CI 9.63─不可评价[NE]）vs. 8.51(1.05─NE)个月(mos)，中位总生存期(OS)为23.43(95%CI 11.93─NE)vs. 11.29(4.90─12.78)个月（图A）。在接受Ven+HMA治疗的患者中观察到相似的结果：CRc率为74%，中位DoR为16.72(95%CI 8.08─20.99)个月，中位OS为21.13(95%CI 11.93─29.01)个月（图B）。这些高危细胞遗传学风险+TP53^wt患者的结局与中危细胞遗传学风险+TP53^wt患者相当（Ven+Aza[n=166]：CRc 72%，DoR 21.91个月，OS 19.15个月；Ven+HMA[n=187]：CRc 72%，DoR 21.19个月，OS 19.81个月）。

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图A 四组治疗的生存曲线比较

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图B Ven+HMA治疗高危细胞遗传学风险伴TP53mut对比TP53wt患者的生存曲线

在接受Ven+Aza或Aza的高危细胞遗传学风险+TP53^mut患者中，CRc率分别为41%和17%，中位DoR分别为6.54(95%CI 2.79-10.61)和6.7(6.7-NE)个月，中位OS分别为5.17(95%CI 2.17-6.83)和4.9(2.14-9.3)个月。在接受Ven+HMA治疗的患者中，CRc率为47%，中位DoR为6.54(95%CI 3.58-12.09)个月，中位OS为5.42(95%CI 3.71-7.39)个月。

安全性

在高危细胞遗传学风险+TP53^wt的患者中，Ven+Aza或Aza组常见的≥3级(G3)不良事件(AE)为血小板减少(36%/36%)、发热性中性粒细胞减少(32%/14%)、贫血(26%/6%)、中性粒细胞减少(24%/27%)和肺炎(18%/23%)。在高危细胞遗传学风险+TP53^mut的患者中，Ven+Aza或Aza组常见的≥G3 AE也是发热性中性粒细胞减少(43%/22%)、血小板减少(28%/28%)、中性粒细胞减少(26%/17%)、贫血(13%/32%)和肺炎(26%/33%)。在接受Ven+HMA治疗的患者中，高危细胞遗传学风险+TP53^wt或TP53^mut的患者中最常见的≥G3 AE相似。

研究结论

在高危细胞遗传学风险+TP53^wt的患者中，与单独接受Aza治疗的患者相比，接受Ven+Aza或Ven+HMA治疗与较高的缓解率和较长的DoR和OS相关。治疗结局与中危风险TP53^wt Ven+Aza患者相似。相反，对于高危细胞遗传学风险+TP53^mut的患者，缓解率的改善未转化为DoR或OS改善。高危遗传背景的患者，TP53野生型对于VEN+AZA获益明显，而TP53突变型患者，联合治疗似乎只提高了CR率但又很快丢掉，导致没有生存获益。安全性方面，联合治疗未观察到新的毒性。

参考文献

Abstract 224: Outcomes in Patients with Poor-Risk Cytogenetics with or without TP53 Mutations Treated with Venetoclax Combined with Hypomethylating Agentshttps://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper145639.html

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2021年11月24日

匿名

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2021年11月24日

周永恒

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2021年11月24日

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阳谷县人民医院 | 肿瘤内科

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