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【2021ASH抢先看】新一代测序(NGS)和高敏流式细胞术(hsFCM)能优化CLL患者的预后因素检测

2021年11月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度美国血液学会年会（ASH）即将再次来临，此次会议已是63届，定于2021年12月11-14日举行。来自德国的Fürstenau教授将在此次会议上口头报告了使用新一代测序(NGS)和高敏流式细胞术(hsFCM) 在GAIA(CLL13)3期试验中提高CLL患者的MRD分辨率的相关研究。【肿瘤资讯】将研究内容整理如下，与您共享。

题目：High Resolution Assessment of Minimal Residual Disease (MRD) By Next-Generation Sequencing (NGS) and High-Sensitivity Flow Cytometry (hsFCM) in the Phase 3 GAIA (CLL13) Trial
摘要编号：72
汇报时间: 2021年12月11日,星期六上午10：45

研究背景

基于Venetoclax(ven)的限时性联合治疗在CLL患者中产生了较高的不可检测的MRD(uMRD)率。在相关研究证明，uMRD与较长的无进展生存期(PFS)相关，因此uMRD成为缓解持续时间的有力替代参数，尤其是在限时性治疗后的检测中。虽然MRD检测通常通过传统的4色流式细胞术(FCM)进行评估，将uMRD定义为10000个白细胞中少于1个CLL细胞(< 10^-4，uMRD4)，但是更敏感的检测方法可以更好地区分预后。除了传统的4色FCM，研究者在GAIA(CLL13)3期试验中使用免疫球蛋白基因的高灵敏度FCM(hsFCM)和新一代测序(NGS)评估了uMRD5(< 10^-5)和uMRD6(< 10^-6)

研究方法

在Ⅲ期GAIA(CLL13)试验中，适合的初治CLL患者被随机分配了3种不同的基于时间限制的静脉联合治疗与化学免疫治疗(CIT)，为接受CIT治疗6个周期，每个周期28天（FCR，患者≤65岁；BR，患者 > 65岁）、ven和利妥昔单抗(RVe)、ven和obinutuzumab(GVe)或ven、GVe和伊布替尼(GIVe)，均治疗12个周期，未获得uMRD4的患者可选择继续接受GIVe治疗直至第36个周期。共同主要终点为第15个月(MO)时uMRD4率(GVe vs CIT)和PFS(GIVe vs CIT)。在外周血(PB)MO2、MO9、MO12和MO15和骨髓(BM)最终再分期（RE，治疗结束后2个月）时，通过FCM集中评估MRD。使用了以下类别：高(≥10^-2)、中（≥10^-4～<10^-2）、uMRD4(<10^-4)。由EuroClonalityNGS小组通过hsFCM和/或基于扩增子的一步NGS方案进行探索性事后MRD分析。HsFCM数据是通过重新评价FCM数据文件生成的，并将3个MRD试管中的2个的CLL事件的临界值降低至至少10个事件。研究根据uMRD5和uMRD6评价MRD数据。

研究结果

该研究将926例患者随机分组为CIT组（n=229），RVe组（n=237），GVe组（n=229），GIVe组（n=231）。基于意向治疗(ITT)人群，在MO9时通过FCM测量的PB中uMRD4率为62.0%(CIT)、73.0%(RVe)、88.6%(GVe)和88.3%(GIVe)，在MO15时uMRD4率为52.0%(CIT)、57.0%(RVe)、86.5%(GVe)和92.2%(GIVe)。RE时BM uMRD4结果为37.1%(CIT)、43.0%(RVe)、72.5%(GVe)和77.9%(GIVe)。

治疗组之间844例(MO9 PB)、863例(MO15 PB)和744例(RE BM)患者的HsFCM样本可用，中位检测限(LOD)分别为1.6X10^-5(MO9 PB)、1.4X10^-5(MO15 PB)和9.9X10^-6(RE BM)。使用hsFCM，RE时364例(MO9)和477例(MO15)PB样本以及580 例BM样本的检测下限(LOD)≤10^-5。480例(MO9 PB)、386例(MO15 PB)和164例(RE BM)样本未达到LOD≤10^-5，因此未纳入MRD5可评价人群中（图1）。

在MO15时PB中MRD5样本可评价的患者中达到uMRD5的比率分别是，CIT组为31.7%，(26/82例患者)、RVe组34.1%（45/132例患者)、，GVe组为61.8% (81/131例患者)，GIVe 组为70.5%（65/132例患者)。RE时BM uMRD5率分别为24.2%（23/95例患者）、16.1%（27/168例患者）、41.7%（65/156例患者）和53.4%（86/161例患者）（图2A）。

通过hsFCM检测，CIT组、GVe组、GIVe组（均为1×10^-5）中MO9时的中位MRD水平低于RVe组(2×10^-5)（图2B）。虽然在MO9和MO15之间含obinutuzumab组保持在该低水平，但同期CIT组和RVe组的中位MRD水平增加至8.9×10^-5(CIT)和3.1×10^-5(RVe)。

在 BM 和 PB 中，不同的治疗组显示出不同的 CLL 清除率差异模式。虽然CIT组RE时PB和BM之间一致MRD结果的分数较低，为14/34(41.2%)，但含静脉联合治疗的组显示出相似的间隔效应，一致结果的比例为67/108(62.0%，RVe)、70/101(69.3%，GVe)和71/104(68.3%，GIVe)。在PB(RE)MRD中达到uMRD5的9/16例(56.3%，CIT)、23/36例(63.9%，RVe)、22/63例(34.9%，GVe)和23/73例(31.5%，GIVe)患者的BM中仍可测量。

结论

在FCM评估合格的uMRD4样本中，HsFCM通过捕获低水平的MRD（≥10^-5～ < 10^-4），可以改善PB和BM中低于10^-4的CLL MRD检测。与FCM治疗组相比，HsFCM能够更清楚地显示治疗组之间uMRD率的差异。在含obinutuzumab的治疗组，尤其是GIVe治疗组在PB和BM中显示出最高的uMRD5率。

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper147729.html

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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