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【2021ASTRO】协同抗瘤，1+1>2：惠周光教授谈恩度提升放射敏感性的机制及临床应用展望

2021年11月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在恶性肿瘤的放射治疗过程中，放射敏感性是限制放疗疗效提升的关键。以往研究显示，恩度联合同步放化疗可以提升放疗敏感性。2021年美国放疗年会（ASTRO）报道的荟萃分析同样证实了上述研究结果，与同步放化疗相比，恩度与放（化）疗的联合相比单纯放（化）疗显著提升客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），患者生存期延长，且毒副作用无明显增加。对此，【肿瘤资讯】有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院惠周光教授就放射增敏治疗领域研发历程、恩度提升放射治疗敏感性的作用机制、未来研发方向等热点话题作详细解读，专访内容整理如下。

专家简介

惠周光教授

主任医师、博士生导师

协和特聘教授

胸部放疗专业

中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部主任，干部保健处副处长

入选国家百千万人才工程，有突出贡献中青年专家

首都十大杰出青年医生、国之名医、人民好医生

中国老年肿瘤放疗专委会副主委

中国抗癌协会肿瘤放疗专委会常委

肿瘤大数据与真实世界研究专委会副主委

CSCO转化医学专委会副主委

肿瘤大数据专委会常委兼秘书长

肿瘤放疗专委会常委

非小细胞肺癌专委会委员

中国卫生信息学会健康医疗大数据肿瘤专业委员会副秘书长

主持“十三五”国家重点研发计划《恶性肿瘤临床大数据平台及生物样本库建设研究》项目

点击观看惠周光教授完整采访视频

荆棘中前行——放射增敏治疗领域

研发困难重重

放射治疗、手术治疗和肿瘤内科治疗作为恶性肿瘤的主要治疗手段，呈现三足鼎立的状态。放射增敏剂需要特异性的增敏肿瘤细胞，同时不能增加正常组织放射损伤。在这两个前提下，为寻求理想的放射增敏剂，尽管科学家从化学制剂到生物分子再到现在的纳米材料等方向进行了诸多探索，但一直未取得显著突破。与此同时，诸多恶性肿瘤对辐射的敏感度低而产生放疗抵抗，不仅使得放射治疗治愈率低，而且带来不良反应发生率显著升高的问题。

从最早的“自由基损伤和固定”策略到基因调控，从化学物质到生物大分子再到纳米材料，放射增敏剂理念及材料已发展了数十年，目前放射增敏制剂主要包括三大类：小分子物质、大分子物质和纳米材料。惠周光教授认为，不同的放射增敏制剂各有优势，但又各具局限性，寻找低毒、高效且经济的放射增敏手段一直是医学界探索的问题。

协同抗瘤，1+1>2——抗血管生成治疗联合放化疗抗肿瘤疗效进一步提升

抗血管生成治疗联合放化疗是治疗局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一种新的探索模式，作为重要的抗血管生成治疗药物之一，重组人血管内皮抑制素（恩度）是一种内源性蛋白类抗肿瘤血管靶向药物。恩度增强放疗敏感性的可能机制是一个多通路、多步骤、多靶点的复杂过程，主要包括以下几个方面：第一，血管正常化和缓解肿瘤内乏氧；第二，恩度抑制内皮细胞生长、迁移，从而诱导细胞凋亡；第三，调整细胞周期；第四，下调促血管生成因子水平；第五，改善肿瘤微环境。

惠周光教授提到，他之前参与完成HELPER 研究，该研究证实持续静脉泵注恩度联合EP方案同步放化疗具有显著疗效：相较于EP同步放疗，持续静脉泵注恩度联合EP方案+同步放疗对于不可切局晚期NSCLC患者，ORR明显提升，且并未增加治疗相关毒性，未观察到2级以上心血管毒性发生；中位总生存期（OS）、无病生存期（PFS）和无局部复发生存期（LRFS）分别为34.7个月、13.3个月和27.1个月；1、2、3年的PFS率分别为50.7%、34.8%和28.2%，OS率分别为82.1%、59.9%和47.7%，而LRFS率分别为72.7%、54.7%和49.9%。

疗效显著，安全性可控——抗血管生成治疗联合同步放化疗有望为局晚NSCLC带来更多治疗选择

2021年惠周光教授及其团队在ASTRO上报道的这项关于恩度联合放化疗方案的荟萃分析结果进一步验证了HELPER研究的结果。该研究中共纳入15个研究的1,036例患者，结果显示，恩度与放（化）疗的联合相比单纯放（化）疗显著提升了ORR和DCR。此外，恩度联合同步放化疗相比同步放化疗显著增加1年OS率（HR＝1.113，P=0.038）。在安全性方面，恩度联合治疗的常见不良反应发生率与放（化）疗相似（P>0.05）。该研究结果为局部晚期非小细胞肺癌的临床治疗提供了新的思路——恩度或许可以成为目前同步放化疗联合治疗的最佳理想靶向药物。

放射增敏进展频频，捷报连连，未来可期

此外，惠周光教授还谈到，近年来，放射增敏的研究进展频频，大致可以分为两个方面：第一，机制研究，主要包括KEAP1/NFE2L2基因突变预测肺癌放射抵抗、LRRC31抑制DNA修复并增加乳腺癌脑转移的放射敏感性、铁死亡在辐射诱导的细胞死亡中的作用、OSMR赋予脑胶质母细胞瘤放射抵抗力、ATR通过抑制胞浆核酸感应途径增强电离辐射诱导的干扰素应答等。第二，放射增敏剂研究，主要包括基于纳米金属有机框架的全过程放射增敏、X射线激活原位癌疫苗接种的纳米金属有机框架、新型RRM2抑制剂Osalmid可增强食管癌的放射敏感性、无清除剂一氧化氮生成／释放系统的仿生工程增强放射治疗。

尽管上述探索领域均取得了一定进展，但新型放射增敏剂还需要大型临床研究来证实其临床疗效和安全性。目前，放射增敏研究更关注传统综合治疗模式的优化。如放化疗联合、放疗联合靶向治疗、放疗联合免疫治疗等。综合来看，期待后续能有更多的放射增敏剂和不同作用机制能够被发现、认知和推广应用。

立足当下，展望未来——恩度在放疗增敏以及联合放化疗治疗领域有望发挥

更重要作用

虽然研究者们在放射增敏方面进行了一系列的探索并取得了一定的进展，但临床需要更加低毒、高效且经济的放射增敏手段，以进一步提高患者疗效及治疗安全性。对此，惠周光教授对这一领域进行了展望，并提出以下几点建议：

第一，可以在HELPER研究基础上，进一步开展一些基础和临床研究。前期研究发现恩度联合同步放化疗治疗相较单纯同步放化疗可以显著改善患者OS，并且放射性肺炎发生率有所降低，未来可以开展Ⅲ期随机对照临床研究，用更高循证医学证据证实恩度联合同步放化疗治疗的合理性，目前相关研究正在开展。

第二，可以通过临床前的基础研究或者动物试验探索恩度联合同步放化疗是否可以进一步减轻肺损伤。既往研究显示，恩度可以降低TGFβ表达水平，而TGFβ是放疗导致放射性肺炎的重要炎症因子。通过恩度来降低TGFβ炎症因子表达水平有可能会在增加放射敏感性的同时降低放射性肺损伤。

第三，对于局部晚期NSCLC患者而言，有一部分患者难以耐受同步放化疗带来的毒副作用，在这种情况下，能否将恩度与单纯放疗联合，进而起到增效和改善临床预后的作用，有待于后续进一步研究证实。

第四，恩度联合放疗和免疫治疗以及恩度联合放疗是否可以达到1+1+1>3或1+1>2的治疗效果，有待于后续前瞻性临床研究的证实，期待后续研究的开展和结果公布。

责任编辑：Moon
排版编辑：Phoebe

2022年05月07日

裴波

乌海市樱花医院 | 肿瘤科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

2022年04月22日

阙丽琳

玉林市第一人民医院 | 肿瘤内科

度可以降低TGFβ表达水平，而TGFβ是放疗导致放射性肺炎的重要炎症因子。通过恩度来降低TGFβ炎症因子表达水平有可能会在增加放射敏感性的同时降低放射性肺损伤。

2022年04月22日

阙丽琳

玉林市第一人民医院 | 肿瘤内科

恩度增强放疗敏感性的可能机制是一个多通路、多步骤、多靶点的复杂过程，主要包括以下几个方面：第一，血管正常化和缓解肿瘤内乏氧；第二，恩度抑制内皮细胞生长、迁移，从而诱导细胞凋亡；第三，调整细胞周期；第四，下调促血管生成因子水平；第五，改善肿瘤微环境。