自2011年起，欧洲肿瘤学院（ESO）联合欧洲肿瘤内科学会（ESMO）每2年组织晚期乳腺癌国际共识会议（ABC）。ABC共识指南是乳腺癌领域首屈一指的国际性权威指南，通过专家组成员讨论，基于最新研究进展的基础上进行更新，制定出适合晚期乳腺癌患者治疗的规范和指南，以提高全球治疗水平。早在2013年，徐兵河院士就已经成为第一个代表亚洲参加国际晚期乳腺癌共识指南（ABC）制定的专家，发表中国专家在乳腺癌治疗领域的经验和意见，展示中国乳腺癌治疗的现状和进展，极大的提高了我国专家在国际乳腺癌治疗领域的影响力和话语权。2021年11月4日~6日，第六届晚期乳腺癌国际共识会议（ABC6）隆重召开，包括徐兵河院士在内的47位全球知名乳腺癌专家共聚线上，对晚期乳腺癌国际共识指南第六版草案进行讨论及投票表决。因此，本期【肿瘤资讯】特邀徐兵河院士以中国临床实践为基础，对ABC6指南共识三阴性乳腺癌（TNBC）投票结果进行解读，全面剖析三阴性乳腺癌检测和治疗方面的更新。
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，教授，博士生/博士后导师
中国工程院院士
国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国医师协会内科分会副会长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会理事长
北京肿瘤学会副理事长兼秘书长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
三阴性乳腺癌（TNBC）指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2表达均为阴性的乳腺癌。TNBC约占乳腺癌中的15%，侵袭性强，预后差【1】。过去几十年中，HR+型和HER2+型乳腺癌治疗均取得突破，而TNBC的治疗依旧以化疗为主。直至2020年，免疫检查点抑制剂（ICI）和抗体偶联药物（ADC）等新型药物的问世为晚期TNBC的治疗带来了新希望，因此也成为本次指南共识更新的重点内容。
转移灶受体状态再检测的必要性
1. 转移灶活检
乳腺癌具有高度异质性，疾病进展引起的肿瘤生物学行为改变、时空异质性以及病理检测等因素，都可能引起转移病灶与原发肿瘤的受体状态不一致。因此，转移后的再次活检非常必要，它能够为正确的治疗方案定制提供临床依据。针对转移病灶活检的相关内容，97.8%专家赞成生物标志物（特别是ER和HER2）在转移期应至少重新评估一次。
2. 转移灶受体状态改变与治疗决策
95.7%的专家赞同孕激素受体（PR）在转移中的价值有限，ER-/PR+/HER2- ABC患者可使用已获批用于TNBC的治疗方法，对于原发灶为TNBC，如果转移病灶中HER2和/或激素受体（HR）状态不同，目前尚不清楚应将哪个结果用于治疗决策。很难开展临床研究解决这个问题，因此应根据具体情况个体化使用批准用于TNBC、ER+/HER2-或HER+ ABC的疗法。建议ABC患者在至少一次活检ER或HER2阳性的情况下考虑使用ET或抗HER2治疗（投票结果：95.7%专家赞同，2.2%专家反对，2.2%专家弃权）。徐教授表示，既往有回顾性研究发现，乳腺癌的ER、PR、HER2状态在疾病复发和进展时可发生改变，改变率分别为32.4%、40.7%和14.5%【2】。HR和HER2阳转阴患者继续进行内分泌或抗HER2治疗的效果差，将影响患者的生存预后。因此，在乳腺癌个体化治疗愈发成熟的今天，临床中需要注意疾病进展的患者是否已发生分子分型的转变，必要时进行再检测，以指导精细化治疗。
晚期TNBC的治疗更新
1. 一线治疗推荐
KEYNOTE-355研究【3】对比了帕博利珠单抗联合化疗和单纯化疗在晚期TNBC中的疗效，结果显示PD-L1 CPS≥10的患者中，两组中位OS分别是23.0个月 vs 16.1个月（HR 0.73），中位PFS分别是9.7个月 vs 5.6个月（HR 0.66），因此，ABC6共识推荐帕博利珠单抗+紫杉烷或卡铂/吉西他滨是大多数PD-L1+ TNBC患者一线治疗的首选治疗方案（Ⅰ级证据，A类推荐）（投票结果：91.1%专家赞同此推荐，8.9%专家弃权）。IMpassion130研究【4】探索了阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇在晚期一线TNBC中的疗效，结果显示在PD-L1+亚组中，阿替利珠单抗将中位OS由17.9个月延长至25.4个月（HR 0.67），中位PFS由5.0个月延长至7.5个月（HR 0.62）。然而在之后开展的具有相似研究设计的IMpassion131研究【5】却显示了相悖的结果，阿替利珠单抗联合紫杉醇在晚期TNBC一线治疗中，无论在整体人群还是PD-L1阳性人群，相较于对照组，PFS和OS均无获益，为阴性结果，因此本次投票环节，阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇可作为PD-L1+ TNBC患者的一线治疗选择，但为Ⅱ级证据，B类推荐（投票结果：80.4%专家赞成，8.7%专家反对，10.9%专家弃权）。
BRCA突变TNBC患者，OlympiAD研究【6】和EMBRACA研究【7】分别显示和标准化疗相比，奥拉帕利和Talazoparib可为gBRCA突变患者带来PFS获益。因此，对于存在gBRCA突变患者，PARP抑制剂单药（奥拉帕利或Talazoparib）是TNBC患者的首选治疗之一（Ⅰ级证据，A类推荐）（投票结果：93.5%专家赞同，6.5%专家弃权）。而PARP抑制剂和铂类疗效孰优孰劣、最佳用药方式（联合或序贯）以及PARP抑制剂在铂类进展后的作用还不清楚。
2. 二线治疗推荐
晚期TNBC治疗领域的另一个巨大突破是以Trop-2靶点的新型ADC。乳腺癌细胞中广泛表达Trop-2，而戈沙妥珠单抗是第一个获批靶向Trop-2的ADC药物。Ⅲ期ASCENT研究【8】中，接受过二线及以上治疗的晚期TNBC患者随机接受戈沙妥珠单抗或医师选择化疗，结果显示戈沙妥珠单抗可显著改善患者的PFS和OS，两组中位PFS为5.6个月 vs 1.7个月（HR 0.41），中位OS 12.1个月 vs 6.7个月（HR 0.48）。值得关注的是，入组患者中有近1/3首诊非TNBC，即HR/HER2阳转阴的患者，这部分患者接受戈沙妥珠单抗治疗的疗效依然显著，疾病进展或死亡风险可降低52%（HR 0.48，95%CI：0.32~0.72）。此外，既往汇总分析也显示戈沙妥珠单抗在ER阳性晚期患者中也有效，≥3线治疗可带来31%的ORR和7.4个月的mDOR。本次投票环节中，将戈沙妥珠单抗作为接受≥2线治疗（其中至少有一线治疗是在转移期）TNBC患者的优选治疗方案（Ⅰ级证据，A类推荐）（投票结果：95.7%专家表示赞同，4.3%专家弃权）。
总结
随着越来越多的中国原创研究的进行和成果公布，我国学者在国际舞台拥有了更多话语权，在ABC6共识等国际权威指南的制定中发挥着日益重要的作用。本次ABC6指南共识晚期TNBC治疗部分的投票结果中，主要更新内容在于靶向Trop-2的新型抗体偶联药物戈沙妥珠单抗，其凭借优异疗效获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并成为NCCN、ESMO等多部国际权威指南中晚期三阴性乳腺癌二线治疗的优选方案。目前中国桥接研究获得和国际研究一致数据，结果已经递交国家药品评审中心（CDE），此外，本次ABC6共识指南对HR+型、HER2+型ABC的治疗和乳腺癌精准治疗等话题进行了充分讨论和更新。总而言之，诊疗指南是临床实践的基石，它以循证医学证据为基础，指导临床选择最佳的治疗方案。新版ABC6指南共识同样对中国乳腺癌事业具有极大启示，将有助于融合创新，推动我国乳腺癌领域的发展和我国乳腺癌的诊疗流程规范化。
注：ABC6共识的证据及推荐等级
1. Si W, Li Y, Han Y, Zhang F, Wang Y, et al. Epidemiological and Clinicopathological Trends of Breast Cancer in Chinese Patients During 1993 to 2013: A Retrospective Study. Medicine (Baltimore). 2015 Jul;94(26):e820.
2. Lindström LS, et al. Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression. J Clin Oncol. 2012 ;30(21):2601-8.
3. Cortes J, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817-1828.
4. Schmid P, et al. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):44-59.
5. Miles D, et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(8):994-1004.
6. Robson ME, et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2019;30(4):558-566.
7. Litton JK, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2018;379(8):753-763.
8. Bardia A, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541.
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