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专家观点 | 曲秀娟教授：“乱花渐欲迷人眼，拨开迷雾见月明”——再谈ICI疗效预测

2021年11月29日

来源：聚焦 Oncology

原创：李丹妮，曲秀娟

“免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效预测，是当前免疫治疗领域的重要挑战之一。Wang J等在Annals of Oncology发表的一项最新研究，是迄今为止在胃食管腺癌（GEAs）中开展的最大规模的检验PD-L1表达的分子特征及其与ICI疗效关系的研究，结果提示KRAS和TP53突变与在错配修复正常和微卫星稳定性（pMMR&MSS）的PD-L1 CPS评分显著相关。对此，我们特别邀请肿瘤学年鉴中文版编委、中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授和李丹妮医生进行点评和解读。曲教授等认为ICI疗效的预测实际上就是在复盘一切可能调节肿瘤免疫微环境（TIME）为“hot tumor”的生物标志物。无论TMB、MSI-H以及CPS，孰优孰劣，可能已不是我们最关心的，更为强大的联合预测标志物探索已在路上。更多精彩详细点评请见正文，欢迎阅读并转发。↓↓↓

研究概要：RAS-MAPK通路和TP53突变可作为胃食管腺癌免疫治疗的潜在疗效预测因子

点评专家：李丹妮，曲秀娟

单位：中国医科大学附属第一医院

正如2020年Immunity刊登的文章《Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy》中提到的，探索免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICI）疗效预测的标志物，是当前免疫治疗的重要挑战之一。

KEYNOTE-061/062研究结果首次证明，PD-1抗体单药可以延长PD-L1 CPS≥10的胃癌患者OS，但在CPS＞1的患者中却并未显示出更好的临床获益。那么，PD-L1 CPS评分究竟能否精准预测胃食管腺癌（GEAs）患者的ICI疗效？还是隐藏于CPS评分后的基因状态才是决定GEAs对ICI临床疗效的最本质原因？Wang J等以此为出发点，开展了迄今为止最大GEAs研究样本的、不同CPS评分人群的基因组分析，以期对上述疑问予以解答。

微卫星不稳定性（MSI）、PD-L1表达（CPS、TPS）和肿瘤突变负荷（TMB）是目前预测ICI疗效的主要标志物，三者之间的关系“千丝万缕”、“盘根错节”。本研究结果报道，在所有GEAs患者中，dMMR/MSI-H患者更多富集于CPS-H组，TMB也在CPS-H组显著升高，但在pMMR&MSS人群中，TMB与CPS却无相关性，这可能解释为何CPS≥10人群获益更高。结合新近报道的KEYNOTE-061探索性分析结果，在排除已知MSI-H人群及CPS校正后，tTMB与帕博利珠单抗单药治疗胃/胃食管交界处肿瘤（G/GEJ）患者的ORR、PFS和OS仍显著相关。此外，KEYNOTE-059/061/062的联合分析提示MSI-H似乎能更准确地预测G/GEJ患者帕博利珠单抗治疗获益。那么，CPS、TMB和MSI-H三者对于ICI的预测作用是“三足鼎立”亦或“取长补短”？答案仍有待进一步大型前瞻性临床试验予以验证。

其实，无论TMB或MSI-H，最终皆导致肿瘤基因突变增多。本研究首次发现KRAS和TP53突变与pMMR&MSS GEAs的PD-L1 CPS评分显著相关。这一结果与既往KRAS、TP53突变促进PD-L1表达的结果一致，但突变对不同瘤种ICI的预测作用似乎“各自为政”。吴一龙教授团队在既往研究中已阐明，KRAS、TP53及联合突变均可提示NSCLC更优的ICI疗效；且进一步指出，TP53缺失突变而非错义突变，可以显著增加PD-L1及IFN-γ标签表达并更好地预测ICI疗效。而在结肠癌中，KRAS突变却与Th1/细胞毒免疫原性抑制，以及髓源性抑制细胞（MDSC）浸润增加相关，导致dMMR/MSI-H伴KRAS突变CRC不能从ICI获益。本研究则在GEAs中发现，KRAS突变患者接受ICI治疗临床获益更佳，而TP53突变与接受ICI治疗的MSS GEAs患者更差预后相关。研究者探究了RAS-MAPK通路和TP53对免疫微环境的免疫表型改变，从根本上解释了这一结果发生的原因——RAS-MAPK通路改变与TP53野生型的肿瘤有着更多TILs及巨噬细胞浸润、更高的免疫特征评分，因此利于ICI发挥抗肿瘤作用。

基于此，我们似乎“拨开迷雾”，ICI疗效的预测实际上就是在复盘一切可能调节TIME为“hot tumor”的生物标志物。无论TMB、MSI-H以及CPS，孰优孰劣，可能已不是我们最关心的，更为强大的联合预测标志物探索已在路上。目前，已有Meta分析提示CD8+ TILs浸润、PD-L1联合TMB可能是预测NSCLC接受ICI治疗疗效的更优组合。而从一个包含8万例患者样本的泛癌基因组数据集中，研究者发现HLA-I LOH体细胞突变联合TMB可能更好地预测非鳞NSCLC的ICI疗效。本研究提供的RAS-MAPK/TP53复合标志物亦可能是筛选GEAs ICI获益的最佳搭档。随着多组学联合检测的蓬勃发展，我们手中预测ICI疗效的武器越来越多，然多则不“乱”，寻找筛选最优ICI治疗人群的标志物组合，任重道远。

专家简介

曲秀娟教授

主任医师教授博士研究生导师
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任，肿瘤学教研室副主任
学术团体任职：

CSCO 理事
CSCO胃癌专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会委员
CSCO智慧医疗专家委员会委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会委员
CACA肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
中国医师协会结直肠癌专业委员会委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会主任委员
辽宁省抗癌协会生物标志物专业委员会候任主任委员
学术成果：
主持科技重大专项1项，国自然5项，省科技进步一等奖2项
在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文100余篇

专家简介

李丹妮博士

李丹妮，理学博士
中国医科大学附属一院肿瘤内科主治医师/讲师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会翻译小组成员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会辽宁分委会委员
北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会委员
第五届“35under35优秀青年肿瘤医生”
首届全国高校（医学类）微课教学比赛“教学风采奖”
主持国家自然科学基金青年项目1项，校课题1项
以第一作者发表SCI收录文章多篇
研究成果多次在JSMO、CSCO、CGCC等大会作壁报交流
获第十五届全国胃癌学术会议暨CGCC优秀壁报