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【2021ASH】Ponatinib联合化疗治疗成人初发费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病：Ponalfil研究的最终结果

2021年11月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第63届美国血液学年会（ASH）将以线上及线下形式于2021年12月11日~14日召开。在本届大会上，许多血液肿瘤新药进展也纷纷亮相。本期【肿瘤资讯】将给大家带来一款新药Ponatinib，联合化疗治疗成人初发费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病：Ponalfil研究的最终结果。

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题目： Ponatinib联合化疗治疗成人初发费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病：Ponalfil研究的最终结果

壁报编号：1230

展出时间：2021年12月11日，周六：5：30 PM-7:30 PM

研究背景

与第一代或第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合化疗相比，HyperCVAD联合Ponatinib在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph⁺ ALL）成人患者中获得了较高的分子学缓解率和生存率，这表明其改善了这部分患者的预后（Jabbour E，et al. Lancet Haematol.2018;5:e618-e627）。西班牙PETHEMA小组进行了2期PONALFIL试验，将Ponatinib纳入与使用伊马替尼作为TKI的ALL Ph08试验相同的化疗方案中（Ribera JM et al.Cancer 2019;125:2810-17）。本壁报将报告此次试验的最终结果。

研究方法

PONALFIL试验(NCT02776605)联合使用Ponatinib（30 mg/d）和诱导化疗（长春新碱、柔红霉素、泼尼松），然后进行巩固治疗（高剂量甲氨蝶呤、高剂量Ara-C、巯嘌呤、依托泊苷）和同种异基因造血干细胞移植(alloHSCT)。计划在alloHSCT后仅对持续/再次出现MRD阳性的患者进行Ponatinib治疗。分析治疗反应（诱导后和alloHSCT前的完全形态学[CR]、分子学[完全-CMR-或主要-MMR-]）（通过集中BCR-ABL1/ABL1比值评估）、无病生存期(DFS)、总生存期[OS]）和毒性。进行了以下遗传学研究：1.额外的基因异常，2.诊断时的ABL1突变状态（Sanger测序），3.诊断时的T315I突变（等位基因特异性PCR）。与ALL Ph08试验的结果进行了倾向评分比较。

研究结果

患者基线情况

中位年龄为49(19-59)岁，13/30例患者为女性。1例患者在诊断时显示中枢神经系统（CNS）受累。90%的患者ECOG评分<2。中位WBC计数为6.4 x 10⁹/L(0.6-359.3)，Hb为90 g/L(63-145)，血小板为38 x 10⁹/L(11-206)。免疫表型在26例病例中常见，20例患者(67%)为p190亚型，9例患者(30%)为p210亚型，1例患者(3%)为p230亚型。

疗效

30/30例患者达到CR，14/30例(47%)达到CMR，5/30例(17%)达到MMR，11/30例(37%)无分子学缓解。2例患者在诱导期间退出试验（视网膜中央动脉血栓形成和重度肠道感染，各1例）。对28例患者进行了巩固治疗，2例患者退出了试验（医生决定和缺乏分子学缓解，各1例），26例患者接受了alloHSCT（CMR中20例，MMR中6例）。未检测到HSCT前复发。1例患者死于重度GVHD，2例退出试验（IV级肝毒性和分子学复发后方案偏离，各1例）。1例患者HSCT后BM复发。由于MRD复发，4/26例患者在HSCT后给予Ponatinib，1/26例患者在HSCT后给予达沙替尼，1/26例患者在CMR中因拒绝接受CNS预防而接受达沙替尼，而20/26例患者在HSCT后未接受任何TKI治疗。29例患者存活（中位随访时间2.3年，范围1.3-4年）。2年DFS和OS概率分别为97%(91%-100%)和97%(91%-100%)（图1）。

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图1. OS (A) and DFS (B). PONALFIL.

在巩固治疗后未达到CMR的7/16例患者中，4例显示IKZF1缺失（2例为IKZF1⁺，1例显示CDKN2A/B和PAX5缺失，2例未显示任何CNA。在5/19例分子学复发的患者中，3例显示IKZF1缺失（1例为IKZF1⁺），2例未显示任何CNA。诊断时未发现ABL1突变或T315I突变。
倾向评分与1:1匹配确定每个队列30例患者（变量：年龄、性别、ECOG、WBC、CNS受累、细胞遗传学风险和BCR/ABL亚型）。PONALFIL和ALL Ph08试验的2年DFS率分别为97%和62%(p = 0.005)，2年OS率分别为97%和66%(p = 0.001)（图2）。

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图2. OS (A) and DFS (B). PONALFIL vs. ALL Ph08.

安全性

在20例患者中登记了107起不良事件(AE)（11例患者中21起重度），导致3例患者退出试验（视网膜中央动脉血栓形成、重度肠道感染、IV级肝毒性）。最常见的AE出现在血液(28%)、胃肠道(14%)、肝脏(11%)、感染(7%)和皮肤(5%)。2例患者发生心血管事件（心绞痛和视网膜中央动脉血栓形成）。

研究结论

PONALFIL试验的结果显示Ponatinib联合化疗具有较高的抗白血病疗效和可接受的毒性特征，与伊马替尼联合相同的化疗方案相比，Ponatinib联合化疗更能使这部分患者获益。

参考文献

1230 Ponatinib and Chemotherapy in Adults with De Novo Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. Final Results of Ponalfil Clinical Trial

https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper148310.html

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny