由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。胃癌并非单一疾病，而是存在多种分子分型，针对HER2、FGFR2、Claudin（CLDN）18.2等靶点的精准治疗已经取得了显著进展。第118期“十邑论坛”将带您回顾这些胃癌靶向治疗进展，展望精准治疗方向。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
胃癌异质性
胃癌存在患者间和患者内异质性。根据WHO分类，胃癌可分为不同组织学类型。基因组图谱将胃癌分为4种基因亚型：EB病毒阳性型，微卫星不稳定（MSI）型，染色体不稳定（CIN）型和遗传稳定（GS）型。高达40%的胃癌患者存在FGFR，KRAS，HER2，EGFR和MET基因异常。
此外，胃癌患者内部也存在异质性，约30%的患者原发灶和转移灶生物标志物不一致，而循环肿瘤DNA（ctDNA）和转移灶具有更多相似性。
胃癌中的主要靶向治疗3期研究
在晚期胃癌靶向治疗的3期临床研究中，仅4项取得阳性结果。ToGA研究奠定了曲妥珠单抗治疗HER2+晚期胃癌一线治疗的地位，另外3项是针对VEGF治疗的二线及三线治疗研究。
HER2
HER2过表达发生于15%~25%的胃癌中。ToGA研究证实对于HER2免疫组化（IHC）3+或IHC 2+/荧光原位杂交（FISH）+患者中，曲妥珠单抗联合化疗可带来具有临床意义的生存获益。而其他3期研究均为阴性结果。JACOB研究探索了帕妥珠单抗的价值，显示帕妥珠单抗的加入可降低15%的死亡风险，但是两组总生存（OS）没有显著性差异。GATSBY研究探索了T-DM1二线治疗的价值，结果显示T-DM1对于HER2异质性表达患者疗效不佳，强调了基因表达同质性和患者选择的重要性。
HER2阳性定义为IHC 3+或IHC 2+/FISH+。HER2扩增和HER2蛋白表达水平和曲妥珠单抗获益相关，HER2蛋白水平定量有助于筛选真正的HER2+患者。HER2靶向药物耐药机制复杂，约55%的患者具有细胞周期调控异常及HER2平行或下游信号异常活化，同时约30%~70%的患者在曲妥珠单抗治疗后出现HER2缺失，因此必要时应重新检测。
EGFR
5%~10%的胃癌患者具有EGFR扩增或过表达。目前还没有3期研究证实未经选择的胃癌患者中抗EGFR治疗可带来获益，而事后分析显示EGFR高水平患者中抗EGFR治疗可带来有意义的疗效。
MET
约25%~65%的胃癌患者存在MET过表达，尽管过表达和疾病发生并不完全相关。MET过表达，扩增或肝细胞生长因子（HGF）水平升高可导致异常c-MET通路活化。两项3期临床未能证实MET通路阻滞可带来获益，但是≥50%肿瘤细胞MET中（2+）高（3+）染色患者接受Onartuzumab具有生存延长趋势，IHC可能比FISH能更加敏感地筛选出适合于靶向治疗的患者。
这些研究结果阴性的部分原因是由于研究设计的问题。胃癌存在异质性，并不是单一一种疾病，因此需要使用生物标志物指导治疗。同时原发灶和转移灶存在异质性，在进行治疗决策时应充分考虑到时空异质性。
新型治疗策略
新型HER2靶向疗法
DS-8201是一种新型抗HER2抗体偶联药物（ADC），由人源化抗HER2 IgG1抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成，具有精准靶向和高效杀伤的双重优势。在2期DESTINY-Gastric01研究中，DS-8201在曲妥珠单抗治疗失败的HER2+晚期胃癌患者中取得了突出疗效，探索性分析证实DS-8201在HER2+及IHC 1+患者中具有良好疗效（表1）。免疫时代的来临为HER2+胃癌治疗带来了新的机遇，KEYNOTE-811研究显示免疫治疗+化疗+靶向治疗具有显著疗效。
表1 DS-8201治疗反应
靶向FGFR2新疗法
FGFR2编码调节细胞血管生成和增殖的酪氨酸激酶。SHINE研究比较了AZD4547和紫杉醇在进展期胃癌患者中二线治疗的疗效，研究为阴性结果，事后分析显示更高的CNV和更高的基因表达同质性与阻断途径的获益相关。
FIGHT研究纳入初治不可切除晚期胃/胃食管交界（GEJ）腺癌患者，患者经IHC检测FGFR2b过表达或ctDNA检测FGFR2基因扩增且HER2-。结果显示和安慰剂+mFOLFOX相比，Bemarituzumab+mFOLFOX6一线治疗具有临床显著获益，亚组分析显示无进展生存期（PFS）和FGFR2b表达呈正相关，FGFR2B IHC 2+或3+的患者接受Bemarituzumab 治疗的9个月PFS率更高（图1）。
图1 根据FGFR2b表达的PFS
靶向CLDN 18.2新疗法
CLDN 18.2是位于细胞膜上的细胞连接蛋白，可在胃癌等消化系统肿瘤中表达。IMAB362是一类CLDN18.2特异性嵌合单克隆IgG1抗体。FAST是一项2期随机研究，入组≥40%细胞中具有CLDN 18.2 IHC 2+/3+表达的晚期胃/GEJ腺癌患者。研究显示和EOX相比，EOX+IMAB362治疗所有患者及≥70%细胞中CLDN 18.2阳性患者中PFS改善，具有统计学及临床意义（图2）。
图2 PFS（A）全人群（B）≥70%细胞阳性人群（C）40%~69%细胞阳性人群
DNA损伤剂
7%~12%胃癌存在同源重组相关双链DNA断裂修复缺陷，可能获益于铂类或PARP抑制剂。之前的2期研究显示奥拉帕利联合紫杉醇用于ATM阴性患者具有OS改善，但是3期GOLD研究显示奥拉帕利联合紫杉醇在全人群和ATM突变阴性患者中未带来生存获益。BGB-290-303是一项3期双盲随机对照研究，对比Pamiparib和安慰剂作为维持治疗用于一线含铂方案反应晚期胃癌患者的疗效，目前研究正在进行中。
总结
HER2是胃癌的成熟靶点，曲妥珠单抗已经获批晚期胃癌一线治疗。Bemarituzumab研究数据支持FGFR同样是胃癌的有效靶点。CLDN 18.2同样是胃癌的靶点，正在研究IMAB362在高表达人群中的作用。一线含铂方案反应可能是DNA损伤的潜在生物标志物，Pamiparib在维持治疗中的作用正在研究中。
以往3期临床研究失败的原因可能是由于缺乏有效生物标志物指导，而且胃癌不是一种疾病，而是存在患者间及患者内高度的时空异质性。为实现精准医疗，需要更精确的试验设计和更精确的生物标志物指导治疗。
2019年韩国学者发布了大型VIKTORY伞式研究，纳入晚期胃癌患者接受高通量测序，其中14.7%的患者接受了标志物指导治疗。结果显示接受标志物指导治疗患者的PFS和OS均有延长。PANGEA研究显示根据患者转移灶基因检测结果进行个体化治疗可改善客观反应率（ORR），PFS和OS。患者基因特征存在时空异质性，其中原发灶和转移灶具有35%的非一致性，一线和二线治疗间存在49%的非一致性，二线和三线治疗间存在48%的非一致性，其中HER2在转移灶阳性率3.2%，而原发灶则为17.6%，45%患者一线治疗后HER2由阳性转化为阴性。
日本开展的GI-SCREEN研究纳入1687例晚期胃癌患者，评估ctDNA在基因分型中的应用，对比ctDNA和肿瘤组织测序结果，发现ctDNA基因型分型有潜力加速精准医疗创新。这意味着临床实践中即将开始对胃/GEJ腺癌常规进行全面分子特征检查及分析，对胃/GEJ腺癌肿瘤生物学行为的进一步研究有望明确分子分型，肿瘤异质性，治疗应答和耐药机制，从而使更精准的靶向治疗成为可能。
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