单位：江苏省人民医院血液科
一年一度美国血液学会年会（ASH）即将再次来临，此次会议已是63届，定于2021年12月11-14日举行。在这个血液学界最高规格的会议上，多项重磅研究最新结果公布。【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院血液科范磊教授针对CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤的两项重要研究进行了精编与点评，详情如下。
江苏省人民医院血液科 科室副主任
医学博士、主任医师、教授
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液分会第十一届青年委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗
ZUMA 7研究主要结果分析：一项在复发/难治大B细胞淋巴瘤患者中比较Axicabtagene Ciloleucel(Axi-Cel)与标准治疗的III期随机试验
原标题：Primary Analysis of ZUMA 7: A Phase 3 Randomized Trial of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) Versus Standard of Care Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma
摘要号：2
Session：全体科学会议
背景
一线(1L)化学免疫治疗(CIT)后复发/难治(R/R)大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者(pts)在治愈性背景下的标准治疗(SOC)(Tx)是，如果对二线（2L）免疫化疗（CIT）有反应，则是大剂量免疫化疗后进行自体干细胞移植 (HDT-ASCT)；但是由于许多患者对2L CIT无应答或无法耐受，或预期无法接受HDT-ASCT，这些患者结局仍然较差。Axi cel是一种自体抗CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，获批用于既往接受过≥2线全身治疗的R/R LBCL患者。由于CAR T细胞治疗可能使患者在早期治疗中获益，开展了ZUMA-7(NCT03391466)的研究，这是一项在2L R/R LBCL患者中比较axi-cel与标准治疗的全球、随机、III期临床试验，并在此报告了主要分析(PA)的结果。
方法
入组患者为≥18岁的LBCL患者、ECOG PS为0–1、R/R疾病≤12个月的充分1L CIT（包括抗CD20单克隆抗体和蒽环类药物）的患者，并计划进行HDT-ASCT。按1:1的比例将患者随机分配至axi-cel组或SOC组，按1线治疗缓解和2线年龄校正的IPI(s aaIPI)分层。在axi-cel组中，患者在预处理后接受2 × 106 CAR T细胞/kg单次输注，可选的桥接治疗仅限于皮质类固醇（不允许CIT）。在SOC组中，患者接受2-3个周期的研究者选择、含铂CIT方案；部分缓解或完全缓解(CR)患者继续接受HDT-ASCT。本研究不设组间交叉，但对SOC无应答的患者可在方案外接受CAR T细胞治疗。假设axi-cel与SOC相比，使无事件生存期（EFS）改善50%。PA为事件驱动，主要终点为EFS。分层检验的关键次要终点为客观缓解率(ORR)和总生存期（OS；期中分析）；安全性也是次要终点。CAR T细胞水平为探索性终点。
结果
截至2021年8月，全球入组了359例患者。中位年龄为59岁（范围：21-81岁；30%≥65岁）。总体而言，74%患者患有原发性难治性疾病，46%患者s aaIPI较高(2·3)。在随机分配至axi-cel组的180例患者中，170例(94%)接受了输注；在随机分配至SOC组的179例患者中，64例(36%)在2线CIT后接受了HDT-ASCT。达到EFS的主要终点（HR：0.398；P < 0.0001)。在中位随访24.9个月时，axi-cel组的中位EFS显著长于SOC组（分别为8.3个月[95%CI：4.5～15.8]和2个月[95%CI：1.6～2.8]），且axi-cel组的24个月EFS率的Kaplan-Meier估计值显著更高(41% vs 16%)。在随机患者中，axi-cel的ORR和CR率高于SOC（ORR：83% vs 50%，比值比：5.31[95%CI：3.1～8.9；P < 0.0001]；CR：65%vs 32%）。作为预先计划的中期分析评价的中位OS支持axi-cel优于SOC，但未达到统计学显著性（分别为未达到和35.1个月；HR：0.730；P = 0.027)。在SOC组中，100例(56%)接受了商业化或研究用CAR T细胞治疗方案外的后续治疗。Axi-cel和SOC组分别有155例(91%)和140例(83%)患者发生≥3级治疗中出现的不良事件，1例和2例患者发生治疗相关死亡。在接受axi-cel治疗的患者中，11例(6%)患者发生≥3级细胞因子释放综合征(CRS)（中位时间为3天；中位持续时间为7天），36例(21%)患者发生≥3级神经系统事件(NE)（中位时间为7天；中位持续时间为8.5天）。未发生5级CRS或NE。CAR T细胞水平中位峰值为25.8个细胞/µL；达到峰值中位时间为输注后7天。
结论
ZUMA-7是在R/R LBCL患者中比较axi-cel与目前现有二线SOC的首项随机、全球、多中心III期研究，证明了对于EFS的改善具有统计学意义和临床意义。Axi-cel显著优于SOC，中位EFS增加 > 4倍，2年时EFS增加2.5倍，CR率增加一倍，并且axi-cel安全性可控，与3线axi-cel治疗一致。Axi-cel可替代CIT/HDT-ASCT作为复发难治大B细胞淋巴瘤的二线标准治疗。
Axicabtagene Ciloleucel(Axi-cel)治疗大B细胞淋巴瘤(LBCL)的真实世界结局：年龄和特定器官功能障碍的影响
原标题：Real-World Outcomes of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel) for the Treatment of Large B-Cell Lymphoma (LBCL): Impact of Age and Specific Organ Dysfunction
摘要号：530
背景和依据
Axi-cel是经过2线或多线全身治疗后的复发难治LBCL的标准治疗。一些因合并症而不符合ZUMA-1标准的患者已在现实世界环境中接受了axi-cel治疗。通过对于上市后的真实世界研究数据，分析年龄或合并症对axi-cel输注后安全性和疗效结局的影响。
方法
2017年10月至2020年8月，1500例患者入组79家研究中心接受axi-cel治疗的批准后安全性观察性研究。纳入符合方案条件并随访至少6个月且在分析时数据录入完整的患者。1例患者撤销知情同意，1例被认为不合格。分析中排除了既往接受免疫效应细胞治疗(n = 31)、未完成随访报告(n = 92)或存活但末次联系时间 < 输注后180天(n = 32)的患者。主要疗效结局包括完全和客观缓解率（CR和ORR）、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期和总生存期（PFS和OS）。关注的安全性终点包括细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。通过纳入造血细胞移植合并症指数的年龄和输注前3个月内预选的共存疾病或器官损害评估并比较结局。使用多变量logistic和Cox回归模型，通过比值比(or)或风险比(HR)及其95%CI评估年龄或共存器官功能障碍对结局的影响。
结果
共有1343例患者纳入分析，潜在随访的中位时间为25.1个月（范围：10.3～42.7个月）（定义为从输注至数据截止日期），实际随访时间的中位时间为11.8个月（范围：0.1～38.8个月）（定义为从输注至死亡或末次联系日期）。其中，38%为65岁或以上（中位62岁），4%的体能评分≥2，13%有心脏合并症，16%既往有癌症，9%肥胖，2%有中度至重度肝脏合并症，2%有肾脏合并症。转化淋巴瘤、荧光原位杂交双重或三重打击、既往自体移植和难治性疾病分别占28%、15%、27%和66%。21%的患者接受了桥接治疗。
总体而言，ORR为74% (CR 56%)，18个月时DOR、PFS和OS的概率分别为61%(95%CI，57%～65%)、42% (95%CI，39%～45%) 和52% (95%CI，49-55%)。CRS和ICANS的总发生率分别为83%和55%。≥65岁患者的ORR为78%（CR 62%，中位OS为17.5[95%CI，16.0-未评价(NE)]个月），肝功能障碍患者的ORR为57%（CR 29%；中位OS为4.3[95%CI，2.5～8.3]个月），肾功能障碍患者的ORR为70%（CR 43%；中位OS为8.9[95%CI，3.8-NE]个月）；ECOG 2 or 3患者的ORR为47%（CR 20%，中位OS为4[95%CI，2.6～6.9]个月）。
多变量分析表明，高龄（≥65岁vs < 65岁；OR 1.38；95%CI，1.05～1.83）、中度至重度肺病（是vs否；OR 0.74；95%CI，0.55～0.98）和ECOG(2～3 vs 0～1；OR 0.31，95%CI，0.18～0.53)影响ORR（表）。年龄≥65岁对生存期无影响(HR 1.05，95%CI，0.88～1.26)，但与CRS(OR 1.42，95%CI，1.03～1.96)和ICANS (OR 1.78，95%CI，1.39～2.28)相关。合并心脏疾病(HR 1.44，95%CI，1.12～1.83)、肾脏疾病(HR 2.13，95%CI，1.32～3.46)和肝功能障碍(HR 2.65，95%CI，1.69～4.14)对OS有影响，但对反应、CRS和ICANS无影响。ECOG显著影响所有疗效结局。检测的其他合并症均未显著影响结局。
结论
高龄（≥65岁）与axi-cel治疗后较差的疗效结局无关，尽管CRS和ICANS的发生率较高，需要更密切的监测。在使用axi-cel进行患者选择和治疗决策时，应考虑体能状态而非年龄。大多数合并的器官功能障碍对axi-cel客观缓解和安全性结局无临床显著影响。
目前CAR-T-CD19细胞治疗已经成为复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗重要的手段，目前临床上大多数应用于至少经过2线治疗失败的患者，但是在CAR-T是否可以更加早期的应用于DLBCL临床治疗目前仍然证据不足，本次ASH会议关于ZUMA-7的主要结果分析给了我们解答，该研究针对首次复发难治的DLBCL患者头对头对比使用CAR-T-CD19（Axi-cel）和目前标准二线化疗序贯自体移植，结果显示无论从有效率还是患者生存数据看，使用CAR-T-CD19都显著优于现有标准标准治疗，并且差异显著，并且随着CAR-T临床使用广泛，安全性的问题也得到了较好的控制。
此外，本次ASH会议还针对CAR-T-CD19商业化上市后更多人群的真实世界数据进行了深度解读，尤其是大家关心的老年患者和具有并发症患者的使用CAR-T治疗后的临床转归，通过分析发现，超过1000例真实世界数据发现，目前随着CAR-T细胞临床广泛开展，安全性问题得到了很好的控制，老年患者的临床疗效以及生存和年轻患者没有显著差异，但是严重脏器功能障碍（包括严重心脏、肾脏和肝脏功能障碍）和较差的体能状态会影响CAR-T-CD19治疗生存，因此提示我们CAR-T-CD19对于老年患者同样适用，但是对于有严重脏器功能障碍患者需要更加积极处理。
[1]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper148039.html
[2]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper149679.html
排版编辑：Amiee
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