携带KRASG12C突变的肠癌患者预后较差且对抗EGFR单抗治疗不敏感，过去很长时间并无有效靶向治疗药物可用于提高这部分患者的疗效，2021年ESMO年会公布了KRYSTAL-1（849-001）研究结果1，提示Adagrasib（MRTX849）单药或联合西妥昔单抗治疗携带KRASG12C突变结直肠癌患者疗效肯定，值得进一步探索。本文特邀中国人民解放军总医院肿瘤学部肿瘤内科主任戴广海教授对该研究进行深入解读。
中国人民解放军总医院 肿瘤医学部肿瘤内科 主任
第五届中央保健委员会会诊专家
第三届中央军委保健委员会会诊专家
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会 主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组 副主任委员
CSCO理事
CSCO胆系肿瘤专委会 副主任委员
CSCO胃癌、胰腺癌、智慧医学专委会 常委
CSCO食管癌、大肠癌专委会 委员
研究介绍
Adagrasib是KRASG12C的共价抑制剂，不可逆转地选择性结合KRASG12C并将其锁定在与GDP结合的失活状态。其半衰期长达24小时，具有剂量依赖性PK，且能够穿过血脑屏障。给药后，药物浓度可持续保持在目标阈值以上，从而在整个给药间隔内抑制KRAS依赖性信号，并最大限度地发挥抗肿瘤活性，与抗EGFR单抗联合使用可增强对KRAS依赖性信号通路的抑制并克服适应性反馈以提高疗效。
KRYSTAL-1是一项I/II期临床研究，旨在探索Adagrasib单药或联合西妥昔单抗用于KRASG12C突变的晚期实体瘤患者的疗效与安全性。主要入组标准是：1. 携带KRASG12C突变的实体瘤；2. 不可切除或转移性疾病；3. 没有以治愈为目的的治疗方法或标准治疗方法。
I期剂量探索阶段的爬坡梯度为150mg QD，300mg QD，600mg QD，1200mg QD及600mg BID。Ib期主要为单药剂量扩展以及探索不同方案联合的疗效与安全性，包括Adagrasib单药在实体瘤、实体瘤伴脑转移、初治非小细胞肺癌（NSCLC）以及既往使用过KRASG12C抑制剂的NSCLC中的探索；Adagrasib联合帕博利珠单抗在NSCLC中的探索、Adagrasib联合阿法替尼在NSCLC的探索和Adagrasib联合西妥昔单抗在结直肠癌（CRC）中的探索等。II期主要探索Adagrasib单药在不同瘤种中的有效性和安全性，包括NSCLC、CRC、其它实体瘤和KRASG12C和STK11突变初治的NSCLC。I期研究的主要终点包括安全性，最大耐受剂量（MTD），药代动力学（PK）特征和第二阶段剂量（RP2D），次要终点包括客观缓解率（ORR）（RECIST 1.1），缓解持续时间（DOR），无进展生存（PFS）和总生存（OS）。II期研究的主要终点为ORR（RECIST 1.1），次要终点为安全性（图1）。
图1：KRYSTAL-1（849-001）研究设计
本次报道Adagrasib 600mg BID单药以及联合西妥昔单抗治疗经治KRASG12C突变mCRC的初始数据。Adagrasib单药组共46例患者（I/Ib期2例，II期44例，中位随访8.9个月），联合西妥昔单抗组共32例患者（中位随访7个月），两组基线均衡（表1）。
表1. 基线特征
Adagrasib单药治疗mCRC的缓解率为22%（10/45，包括1例未确认的PR），DCR为87%（图2），在探索性分析中，未观察到缓解率与分子学状态之间存在明显的相关性。中位至缓解时间为1.4个月，中位缓解持续时间为4.2个月（2.3-6.9），在分析时，40%（18/45）的患者仍然在组接受治疗。中位PFS达到5.6个月（95% CI：4.1-8.3），6个月的PFS率为42%。91%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），30%发生3/4级TRAE，未出现5级TRAE。最常见的任何级别TRAE包括腹泻、恶心、呕吐和疲乏等，3-4级TRAE中仅腹泻发生率＞5%（7%），其余均＜5%。
图2. Adagrasib治疗晚期CRC：最佳缓解率
Adagrasib联合西妥昔单抗治疗晚期CRC的缓解率为43%（12/28，包括2例未确认的PR），DCR达到100%（图3），在探索性分析中，亦未观察到缓解率与分子学状态之间存在明显的相关性。中位至缓解时间为1.3个月，在分析时，71%（20/28）的患者仍然在组接受治疗。在联合治疗组暂未报道PFS结果。3-4级TRAE发生率为16%，任何级别为100%。最常见的任何级别TRAE包括恶心、呕吐、腹泻、疲乏和痤疮样皮炎等，3-4级TRAE发生率均低于5%。
图3. Adagrasib+西妥昔单抗治疗晚期CRC：最佳缓解率
综上，Adagrasib单药以及联合西妥昔单抗在携带KRASG12C突变的经治CRC患者中均显示出令人鼓舞的临床疗效且安全性可控。基于此，III期KRYSTAL-10（NCT04793958）研究正在进行中，进一步评价Adagrasib联合西妥昔单抗二线治疗KRASG12C突变mCRC患者的疗效和安全性（图4）。
图4. KRYSTAL-10研究设计
专家点评
临床分子特征
KRAS突变是多种肿瘤发生与发展的重要驱动因素，KRAS突变体与GTP结合的亲和力显著增高，从而导致不可控的下游信号通路持续激活，促进肿瘤细胞的增殖与转移2。
约3%的转移性结直肠癌（mCRC）患者存在KRASG12C突变3-6。2021年ESMO报道了一项针对中国肿瘤患者的KRASG12C体细胞突变分布的研究，结果显示结直肠癌患者中KRASG12C突变比例为2.33%，与既往报道一致7。与非KRASG12C突变患者相比，KRASG12C突变患者的TP53，APC或PIK3CA的突变率较高。此外，KRASG12C突变人群表现出明显低水平的免疫相关基因表达特征， IL6/JAK/STAT3、IFN-γ、补体和IL2/STAT5的表达均较低（P<0.0001），EGFR激活水平较高，CMS2亚型占比较高8。
多项研究结果显示，KRASG12C突变的mCRC患者预后明显差于非G12C突变的患者，患者的OS为16.8~28.9个月3,5,8。KEIGO CHIDA等的回顾观察性研究3中单因素和多因素分析显示：相较于非G12C突变，G12C突变患者的OS更差，再次证实了KRASG12C突变是OS的不良预后因素。
因为KRAS蛋白体积小，能够快速紧密地与GTP结合，而GTP在细胞中浓度极高，因此，过去针对KRAS突变药物的研发一直面临困境。自从KRASG12C药物的问世，研究者们看到了一线曙光。查询Clinicaltrials、欧盟临床试验登记平台和药物临床试验登记与信息公示平台登记信息网站，目前在研的KRASG12C药物包括13种，包括GFH925、Lumakras、JNJ-74699157等。2021年5月28日，Lumakras（Sotorasib）已经被FDA快速批准用于携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性成人非小细胞肺癌的二线及后线治疗。在2020年《新英格兰医学杂志》发表了Sotorasib的I期研究结果9，入组的129例患者包括59例NSCLC患者、42例CRC患者，中位既往治疗线数为3线，结果显示Sotorasib治疗NSCLC患者的ORR达到了32.2%；但是，结直肠癌患者的ORR仅为7.1%，结果并不理想。此外，2021年ELCC报道Adagrasib治疗NSCLC的ORR达到45%10，而2020年AACR大会上报道Adagrasib治疗mCRC的ORR为17%11。而在KRYSTAL-1研究中，对于已无标准治疗可选的mCRC患者，Adagrasib单药治疗的缓解率达22%，联合西妥昔单抗的缓解率更是达到了43%，DCR为100%，充分说明KRASG12C抑制剂联合西妥昔单抗用于KRASG12C突变的肠癌患者疗效可期，值得深入探索。
联合机制
在携带RAS/BRAF突变的肿瘤中，直接抑制RAS/BRAF会通过EGFR或其它受体酪氨酸激酶（RTK）的负反馈，引起EGFR-RAS-MAPK通路的再激活，这也是原发性耐药的重要机制（图5）12。
图5. EGFR对RAS-BRAF-MEK抑制的反馈刺激
此外，为了了解上文所述Sotorasib治疗CRC和NSCLC产生不同临床缓解情况的机制，Vito Amodio等发现13：携带KRASG12C突变的结直肠癌细胞显示高水平RTK激活，相较于NSCLC细胞，选择性KRASG12C抑制剂Sotorasib处理结直肠癌细胞系后不能持续抑制ERK，反而诱导了更高水平的磷酸化ERK（phospho-ERK）反弹，因此，单独使用KRASG12C抑制剂并不能够有效抑制下游信号的传递。此外，虽然一些RTK信号通路的上游激活会干扰KRASG12C阻断的效果，但EGFR信号过度激活是CRC细胞对KRASG12C抑制剂耐药的主要机制。因此，抗EGFR单抗与KRASG12C的双重阻断理论上会达到协同增效的作用，在结直肠癌细胞系、患者来源类器官（PDO）和患者来源肿瘤异种移植模型（PDX）中也证实了这一猜想，西妥昔单抗联合Sotorasib确实显示出良好疗效：在结直肠癌细胞系中，联合西妥昔单抗能够增强Sotorasib对细胞系的抑制与杀伤作用，而同时抑制EGFR和KRASG12C能够克服KRASG12C抑制剂单药耐药以及EGFR单抗治疗引起的KRASG12C突变继发性耐药。在KRASG12C突变的结直肠癌PDO模型中，单用西妥昔单抗或Sotorasib抑制细胞生长均不理想，二者联合却能有效抑制细胞增殖。在KRASG12C突变的结直肠癌PDX模型中，Sotorasib联合西妥昔单抗能诱导持久的肿瘤退缩（图6）。
图6. Sotorasib联合西妥昔单抗在结直肠癌的PDX模型中诱导持久的肿瘤退缩
此外，2021年WCGIC中报道了Adagrasib联合西妥昔单抗在结直肠癌的PDX模型中亦能诱导持久的肿瘤退缩14（图7）。这些临床前研究的积极结果均为该联合策略用于治疗KRASG12C突变mCRC患者提供了理论依据。
图7. Adagrasib联合西妥昔单抗在结直肠癌的PDX模型中诱导持久的肿瘤退缩
有效性
同为EGFR/RAS信号通路常见突变位点，从BRAFV600E突变肠癌的治疗策略来看，单靶点阻断BRAF的疗效并不理想，而联合抑制BRAF及上游EGFR则显示出令人欣喜的临床疗效，这主要是由于单纯抑制BRAF后会引起CRAF等旁路激活，从而负反馈导致上游EGFR信号上调，因此只有上下游联合阻断才能充分发挥疗效。本研究则提示对于KRASG12C突变mCRC的治疗，靶向联合策略似乎也能带来更好的疗效，单药Adagrasib治疗的ORR为22%，DCR为87%，而联合西妥昔单抗治疗的ORR达到43%，100%的患者获得疾病控制，对于已无标准治疗可选的后线治疗的患者来说，这样的疗效数据无疑能给他们带来新的希望。此外，CodeBreaK101研究15（NCT04185883）也佐证了联合治疗的可行性，该研究探索了Sotorasib与不同药物联合治疗mCRC患者的有效性和安全性，2021年ESMO报道了Sotorasib联合帕尼单抗的疗效结果：初治患者中ORR达到了33%，经治患者中ORR为12%，再次验证了KRASG12C抑制剂联合抗EGFR单抗是治疗KRASG12C突变mCRC的理想策略。
未来探索方向
根据CodeBreaK101研究结果，KRASG12C抑制剂联合EGFR单抗在一线获得理想的ORR率，但仍需要更多的临床研究来证实该联合方案在一线的治疗地位。此外，既往研究结果提示KRASG12C抑制剂单药治疗mCRC患者的疗效仍有提高空间，因此未来针对KRASG12C突变mCRC的治疗应以联合策略为主要探索的方向。目前以KRASG12C抑制剂为基础的联合探索包括四类：
1. KRASG12C抑制剂联合免疫，如NCT04185883/CodeBreaK101（Sotorasib联合抗PD-1）16、NCT03785249/KRYSTAL-1（Adagrasib联合帕博利珠单抗）17等；
2. KRASG12C抑制剂联合RTK，如NCT04185883/CodeBreaK101（Sotorasib联合SHP2变构抑制剂，Sotorasib联合抗EGFR单抗）16、NCT03785249/KRYSTAL-1（Adagrasib联合西妥昔单抗或阿法替尼）17、NCT04793958/KRYSTAL-10（Adagrasib联合西妥昔单抗vs 化疗）18等；
3. KRASG12C抑制剂联合RAS下游信号通路的靶点抑制剂，如NCT04185883/CodeBreaK101（Sotorasib联合MEK抑制剂）16等；
4. KRASG12C抑制剂联合其它药物，如NCT04975256/KRYSTAL-14（Adagrasib联合SOS1抑制剂BI1701963）19等。
最后，KRASG12C突变结直肠癌展现出高的EGFR活性水平，尚不知晓KRAS其他位点的突变是否也会展示出同样的EGFR活性水平，目前也有针对KRAS其它位点突变的治疗探索，包括MAPK通路不同靶点的联合策略，与免疫治疗药物的联合等。相信在不久的将来，靶向其他突变位点或泛突变位点的KRAS抑制剂的问世能够彻底突破KRAS突变肿瘤的治疗困境20。
往期回顾
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