2021ASCO会议已经结束。在结直肠癌领域有120篇摘要发布，其中有8个口头报道，主题主要包括免疫治疗、三药联合靶向治疗、维持治疗、抗HER2治疗，以及后线治疗新方案探索等。除口头报道外，壁报展示环节中的部分研究也受到了广泛关注，其中包括西妥昔单抗再挑战联合Avelumab用于转移性结直肠癌（mCRC）后线治疗的CAVE研究。【肿瘤资讯】特邀南昌大学第一附属医院熊建萍教授对CAVE研究的更新报道做详细解读。
南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心主任
南昌大学第一临床医学院肿瘤教研室主任
江西省腹部肿瘤个体化诊疗重点实验室主任
江西省恶性肿瘤工程技术研究中心主任
省政府特殊津贴获得专家
江西省赣鄱英才“555”工程领军人才
江西省卫生系统有突出贡献中青年专家
中华医学会肿瘤分会委员
中国女医师协会临床肿瘤分会常委
中国抗癌协会支持治疗专业委员会常委/化疗专业委员会常委/肺癌专委会常委
中国肿瘤临床学会理事
江西省整合医学学会肿瘤学分会主任委员
江西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
江西省医学会肿瘤分会副主任委员
江西省医师协会肿瘤分会副主任委员
研究简介[1]
既往研究表明抗表皮生长因子受体（EGFR）药物再挑战治疗RAS野生型（RAS WT）转移性结直肠癌（mCRC）患者表现出有前景的抗肿瘤活性。除了通过检测血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）耐药突变外，还没有发现其他可用于评估抗EGFR单抗再挑战策略疗效的指标。
该单臂Ⅱ期CAVE mCRC研究（NCT04561336），在77例经一线化疗联合抗EGFR单抗治疗完全（CR）或部分缓解（PR）、出现获得性耐药并接受后续治疗后的RAS WT mCRC患者中评价西妥昔单抗联合avelumab的再挑战治疗的效果。对67/77例（87%）患者的KRAS、NRAS、BRAF和EGFR-S492R突变状态进行了ctDNA基线的事后分析。并评估了皮肤毒性（ST）和其他临床变量与OS、PFS和缓解率(RR)的相关性。
结果显示：在意向治疗人群（ITT）中，西妥昔单抗+avelumab再挑战治疗患者的中位总生存期（mOS）为11.6个月（95%CI：8.4-14.8），中位PFS（mPFS）为3.6个月（95%CI：3.2-4.1），安全性可管理。
➢ 33例（42.9%）患者发生了2-3级ST，mOS为17.8个月（95%CI：14.9-20.7），44例(57.1%)患者发生了0-1级ST，mOS为8.2个月（95%CI：5.6-11）（HR=0.51，95%CI：0.29-0.89，P=0.019）。
➢ 2-3级ST患者的mPFS为4.6个月（95%CI：3.5-5.8），0-1级ST患者的mPFS为3.4个月（95%CI：2.8-4.1），（HR=0.49 ，95%CI：0.3-0.8，P=0.004）。
在33例2-3级ST患者中，观察到1例CR（3%）、2例PR（6.1%）和24例疾病稳定（SD）（72.7%），疾病控制率（DCR）为81.8%。在44例0-1级ST的患者中，无CR，3例（6.8%）PR、20例（45.5%）SD，DCR为52.3%。仅在单因素分析中ST、转移部位数量≤2、原发灶切除和RAS/BRAF/EGFR WT ctDNA与PFS（表1）及OS（表2）的改善相关。
表1. PFS的单因素和多因素分析（仅展现单因素分析有统计学意义的结果）
表2. OS的单因素和多因素分析（仅展现单因素分析有统计学意义的结果）
因此，西妥昔单抗联合avelumab作为mCRC的再挑战治疗有效且耐受性良好。ST是识别可从抗EGFR再挑战策略中获益的RAS/BRAF WT mCRC患者的临床指标。
专家解读
抗EGFR单抗在mCRC的再挑战策略
抗EGFR单抗“再挑战”是指对既往化疗联合抗EGFR单抗治疗达到CR或PR后出现获得性耐药，后续接受不含抗EGFR单抗的治疗，出现PD后的RAS WT mCRC患者再次引入抗EGFR单抗治疗[2] （如图1）。
图1. 抗EGFR单抗的再挑战策略
基于一项小型多中心Ⅱ期前瞻性研究[2]，首次证实既往接受过含抗EGFR单抗治疗方案的KRAS WT mCRC患者接受基于西妥昔单抗的再挑战治疗的潜在获益。研究纳入了39例伊立替康难治性患者，这些患者在一线西妥昔单抗+伊立替康治疗后有临床获益，然后出现疾病进展，接受其他后续治疗，并且在出现明确的新疾病进展后，再次接受相同的西妥昔单抗+伊立替康治疗。入组前的中位治疗线数为4。前后两次含西妥昔单抗治疗方案使用的中位间隔时间为6个月。结果显示ORR为53.8%，mPFS为6.6个月。研究提出了克服西妥昔单抗获得性耐药的假设，即肿瘤负荷通常表现出异质性，治疗前可能存在西妥昔单抗敏感和耐药。初始缓解后， KRAS WT肿瘤发生疾病进展。这种发生可以通过突变克隆增多来解释，而非晚期获得新突变。
基于上述前期研究结果，研究者团队又开展了另一项前瞻性单臂Ⅱ期CRICKET研究[3]。研究发现21%的RAS/BRAF WT mCRC患者对西妥昔单抗联合伊立替康再挑战治疗有效。前瞻性设计的ctDNA分析显示，再挑战时ctDNA为RAS和BRAF WT的患者相比携带突变的患者显著获益。入组28例患者的 ORR为21%（95%CI：10%-40%），DCR为54%（95%CI：56%-70%）。研究达到主要终点。25例可评价患者中的12例（48%）在再挑战基线时采集的ctDNA中发现RAS突变。在达到确认PR的患者样本中未检测到RAS突变。ctDNA RAS WT患者的PFS显著长于携带RAS突变的患者[mPFS 4.0 vs 1.9个月，（HR=0.44，95%CI：0.18-0.98；P= 0.03）]。这些发现为进一步评估抗EGFR单抗再挑战在ctDNA中未检测到RAS/BRAF突变的患者中的疗效奠定了基础。
mCRC三线的治疗方案中，2020年版CSCO指南对于一线接受过西妥昔单抗治疗的患者，推荐瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102。但是这几种药物提供的OS获益幅度有限：瑞戈非尼对比安慰剂，在CORRECT研究[4]和CONCUR研究[5]中mOS分别为6.4 vs 5.0个月和8.8 vs 6.3个月；呋喹替尼对比安慰剂，mOS分别为9.3 vs 6.6个月[6]；TAS-102对比安慰剂，在TERRA研究[7]和另一项研究[8]中mOS分别为7.8 vs 7.1个月和7.1 vs 5.3个月。而且，到目前为止还没有发现与这些药物获益相关的分子或临床因素，使得它们的成本效益比相当窄。因此，对于肠癌后线治疗，仍存在未被满足的需求，基于CRICKET研究的结果，抗EGFR单抗再挑战也可能是为选定患者量身定制的策略[3]，2021年CSCO结直肠癌诊疗指南的更新也包括西妥昔单抗在mCRC的再挑战治疗中应用的推荐，并建议在液体活检的指导下进行。
另外，目前再挑战的证据也是越来越充足，本次ASCO大会一共发布了3项关于再挑战的研究结果，分别是CHRONOS研究、摘要3577及CAVE研究。
CHRONOS研究[9]是一项以监测ctDNA中RAS、BRAF和EGFR的突变状态为指导的抗EGFR治疗再挑战的多中心Ⅱ期试验，探索了在液体活检指导下的抗EGFR单抗在mCRC三线以及后线的再挑战应用。52例患者接受了液体活检筛查，36例（69%）ctDNA显示RAS/BRAF/EGFR突变阴性。既往接受过一线、二线和＞二线抗EGFR治疗的患者比例分别为63%、15%和22%。既往治疗的中位线数为3线。研究达到主要终点， ORR为30%[95%CI：12-47%]，DCR为59%（95%CI：41-78%）。mPFS为16周。中位缓解持续时间为17周（1例正在进行）。研究总结出ctDNA指导下的和临床经验性的再挑战治疗相比有3个优势：1）根据肿瘤的实际分子状态选择患者，与时间间隔无关；2）避免约30%的携带耐药相关突变的患者接受可能无效的治疗；3）提高客观缓解率。因此研究认为对ctDNA进行基因分型可有效地指导晚期CRC的治疗。
摘要3577研究[10]也是探索了液体活检驱动的抗EGFR再挑战策略在三线及后线临床实践中的应用。研究纳入了20例患者，所有患者均检测ctDNA的RAS及BRAF突变状态。14例患者（70%）为RAS/BRAF WT，6例患者（30%）携带KRAS突变。所有具有ctDNA RAS/BRAF WT特征的患者均接受了抗EGFR再挑战治疗。包括，11例患者（78.6%）接受伊立替康+西妥昔单抗治疗，3例患者（21.4%）接受帕尼单抗单药治疗。患者mOS为7个月（95%CI：5.0-13.0），mPFS为3个月（95%CI：2.0-6.0），ORR为27.3%，DCR为54.5%。既往抗EGFR治疗缓解与OS改善不具有统计学显著相关性（12个月vs 5个月，HR=0.19，P=0.06），而与ORR改善显著相关(75% vs 0%，P=0.03)。研究再次证实抗EGFR再挑战策略在临床实践中可行，并且提示除了通过分析ctDNA进行RAS分型选择外，既往抗EGFR治疗缓解。
本次分享的CAVE研究是抗EGFR单抗在mCRC三线再挑战一项单臂Ⅱ期研究的事后分析[1]，不仅证实了再挑战治疗的有效性以及可耐受性，还发现2-3级皮疹与更优的PFS、OS、ORR及DCR获益相关，进一步提高了抗EGFR单抗再挑战策略精准应用。
西妥昔单抗联合免疫治疗在mCRC的探索
基于KETNOTE-177研究[11]，帕博利珠单抗于近日国内获批用于一线治疗RAS/BRAF野生型的dMMR/MSI-H患者。目前肠癌中免疫检查点抑制剂的使用也仍然局限于这一小部分dMMR/MSI-H的患者中，因此有必要采用新的联合治疗，以进一步扩大mCRC患者免疫治疗的获益人群。
CAVE研究中使用的再挑战方案是西妥昔单抗联合免疫抑制剂Avelumab。西妥昔单抗是一种嵌合IgG1 mAb，通过结合EGFR的胞外域抑制EGFR细胞内信号通路[12，13]。截至2020年2月，西妥昔单抗已在全球100多个国家获批，包括欧洲、亚洲和北美，用于治疗RAS WT mCRC和/或头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）[14]。那么西妥昔单抗联合免疫治疗方案发挥作用的机制是什么呢？
临床前研究表明，西妥昔单抗可通过自然杀伤(NK)细胞活化产生先天性免疫效应功能，随后导致肿瘤细胞死亡[15-17]，联合化疗可诱导免疫原性细胞死亡，导致树突状细胞（DC）吞噬濒死的肿瘤细胞，随后启动CD8 T细胞的保护性免疫应答[18]。同时西妥昔单抗可显著增加外周血CD3、CD8 T细胞和NK细胞的数量，同时降低调节T细胞的数量[19]。因而西妥昔单抗联合免疫检查点抑制剂在机制上可达到协同作用，增加免疫治疗的敏感性。这种先天性免疫效应功能是西妥昔单抗所特有的，而目前国外被批准用于治疗RAS野生型mCRC的另一个抗EGFR单抗帕尼单抗（IgG2同种型抗EGFR mAb）则不具备[20] （如图2）。
图2. 西妥昔单抗和Avelumab介导的ADCC效应
基于上述机制，研究者在不区分MSI状态的患者人群中探索西妥昔单抗联合免疫治疗的疗效及安全性。除CAVE研究外，还有如下研究对抗EGFR单抗联合Avelumab在不区分MSI状态的患者中的疗效进行探索（表3）。
表3. 西妥昔单抗联合Avelumab的研究汇总
综上，西妥昔单抗联合免疫治疗的证据越来越多，特别是在MSS人群中，无论是初始治疗还是后续治疗，现有研究结果总体均显示出较好的疗效及耐受性，同时还有研究正在继续探索其在一线治疗及维持治疗中的应用，值得期待。
往期回顾
第一期：【爱肠学院 2021 ASCO 】BRAF V600E突变肠癌一线治疗未来可期—— BREAKWATER研究设计解读
第二期：【爱肠学院 2021 ASCO】肠癌后线抗EGFR单抗再挑战联合免疫疗效初现——CAVE研究之 “洞见”
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