靶向CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床管理模式带来了革新。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，靶向CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群一线或二线及以上治疗均可大幅度降低疾病进展或死亡风险，且在各个类型的亚组患者中均获益，不良反应可控。本文分享一例绝经前的HR+/HER2-乳腺癌患者，在经过TAM辅助治疗19个月后发生肝转移，属于内分泌耐药的患者，一线治疗使用靶向CDK4/6抑制剂（哌柏西利）+OFS+AI，胸壁病灶达CR，肝转移灶达PR，并获得了超过14个月的无进展生存期（PFS），目前仍在持续获益中。同时，本例患者在经过一线治疗后转移灶病理提示Ki67由30%降低至1%，肿瘤细胞周期达到完全阻滞，这为CDK4/6抑制剂的疗效预测指标提供了新的借鉴。
病例介绍
西安交通大学第一附属医院
医学博士，肿瘤内科 住院医师
陕西省抗癌协会青年委员会委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
美国休斯顿大学访问学者
发表SCI论文10余篇
陕西省科技进步三等奖1项
主持国家自然科学基金青年项目1项、陕西省自然科学基金1项
基本情况
患者，女，37岁，ECOG 0分。2018.6发现右乳肿块，伴疼痛。
2018.12.4超声引导下右乳包块穿刺活检术，病理结果：以导管原位癌为主的肿瘤组织，由于送材小，难判断有无浸润。
2018.12.11乳腺MRI：右乳外象限及内象限不规则片状弥漫性非肿块样明显强化，动态增强曲线呈速升平台型，ADC值1.31~1.36，符合乳腺癌表现。 BIRADS分类：右乳VI类。
2018.12.11乳腺MRI
胸部CT、上腹部CT、头颅MRI均未见明显异常。
手术及辅助治疗
2018.12.12行皮下腺体(含乳头乳晕复合体)切除+前哨淋巴结活检+I期假体植入术。
术后病理：右侧乳腺高级别导管原位癌伴局灶区微浸润，乳头、手术基底及四周切缘未见癌组织；肿块大小4.5cm * 3.5cm *2.3cm。
原位癌病灶免疫组化：ER（中-强，+20%）、PR（-）、CK5/6（-）、HER2（3+）、Ki67（+40%）、P53（+80%）。
术后诊断：右乳导管原位癌伴微浸润，pT1miN0M0 Ⅰa期，Luminal B型。
辅助治疗：术后口服他莫昔芬10mg bid辅助内分泌治疗，定期复查。期间2019.4手术伤口裂开一次，予以清创缝合术。
复发转移
在DFS 19个月之际，2020.07.9复查腹部超声：肝右叶见一低回声结节，大小约23mm*20mm，边界尚清，形态尚规，周边可见低回声晕环，考虑转移Ca，该结节在超声造影下呈快进快退征象，支持肝转移。
2020.7.9 腹部超声及超声造影
2020.7.10腹部增强CT：肝顶环形强化影，直径约18.6mm，考虑转移灶。
2020.7.10腹部增强CT
2020.7.13 超声引导下肝占位穿刺活检术，病理结果：肝组织内低分化腺癌浸润，免疫组化染色：GATA3 (+)、Mammaglobin (+)、ER（中等，+70%），PR（-），HER2（1+），Ki67（+30%），符合乳腺癌转移。
2020.7.15 PET-CT：肝右前叶近膈肌可见一低密度影，核素摄取增高，SUVmax 2.5，延迟扫描后核素摄取，SUVmax 3.7；右乳术后缺如，术区见假体影填充，左乳未见明显异常；余器官未见明显代谢增高灶。
2020.7.15 PET-CT
患者右侧胸壁原手术切口皮下触及小包块，2020.7.30查乳腺MRI示右侧胸壁处局部有凸起。
2020.8.1 超声引导下右侧胸壁包块穿刺活检术，病理：右侧胸壁皮下纤维脂肪组织内少许异形细胞浸润，结合IHC示低分化腺癌浸润，提示乳腺来源。免疫组化染色：ER(中等，+30%)，PR（-），HER2(0)，Ki67(+30%)。
诊断：乳腺癌（IV期, Luminal B型），肝转移癌，胸壁转移癌。
一线治疗
2020.7起予以CDK4/6抑制剂+内分泌+OFS治疗，具体方案为：哌柏西利125mg + 来曲唑2.5mg + 戈舍瑞林3.6mg。治疗期间，患者出现过白细胞减少（III度）、轻度贫血、口腔黏膜炎，总体耐受性良好。
2020.7至2021.3，肝脏MRI显示肝内病灶明显缩小，疗效评估PR；乳腺MRI示右侧胸壁切口下小结节，有轻度强化，大小无明显改变。
2020.7至2021.3肝MRI及腹部CT
2020.7至2021.3乳腺MRI
2021.3经过MDT讨论，针对右侧胸壁小结节，在局麻下行“右乳肿物扩大切除术”，术后病理：右胸壁皮下纤维脂肪组织内见扩张的大小不一的腺腔，局灶区被覆上皮非典型增生，其旁组织伴异物肉芽肿形成，Ki67由术后病理的30%降低至1%，结合IHC及病史考虑乳腺癌复发、治疗后反应。术后继续接受原方案治疗。
2021.6.18行肝转移灶射频消融术，术后恢复可。截至目前（2021-10）继续原方案靶向CDK4/6抑制剂+内分泌治疗，持续获益中。
总结
这是一例未绝经乳腺癌患者，初诊为pT1miN0M0 ⅠA期，Luminal B型。2018年行乳房皮下腺体切除术，术后予以TMA辅助内分泌治疗，DFS达19个月后发生肝转移及胸壁转移，一线治疗给予靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI+OFS，治疗过程中出现III度白细胞减少、轻度贫血和口腔黏膜炎，总体耐受性良好。治疗半年后胸壁复发病灶评估为病理完全缓解（pCR），同时病理提示Ki67由原先的30%降至1%，肿瘤细胞达到完全阻滞，期间肝转移病灶也逐渐缩小，达到PR，近期肝脏寡转移灶接受了射频治疗，患者目前PFS已经14月余，仍持续获益中。
专家点评
西安交通大学第一医院癌症中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤专委会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
这是一例未绝经的乳腺癌患者，初诊为pT1miN0M0 Ⅰa期，Luminal B型。2018年行乳房皮下腺体切除术，术后病理提示乳腺导管原位癌伴微浸润（DCIS-MI），针对淋巴结阴性的luminal B型乳腺癌，多数专家认为微病灶也需要开展内分泌辅助治疗，同时NSABP B-24研究提示HR+DCIS可从TAM辅助治疗获益。据此，该患者术后予以TAM辅助内分泌治疗19月余。2020年7月复查发现肝右叶低回声结节及右侧胸壁包块，穿刺病理提示转移，Ki67为30%，一线治疗给予靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI+OFS，并接受右乳肿物扩大切除术，术后病理提示Ki67为1%，肿瘤细胞周期达到完全阻滞，同时治疗期间总体耐受良好，PFS超过14个月。在本例患者治疗过程中，有以下几点体会：
1. 对于内脏转移的HR+晚期乳腺癌，尤其是肝转移的患者，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线优选方案
目前，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经被推荐为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优选方案。在PALOMA-2研究中，入组了一线治疗79%和21%早期复发人群，研究显示哌柏西利+AI对比安慰剂+AI一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者可以显著改善患者无进展生存期（PFS），延长PFS 13.1个月（ 27.6个月 vs 14.5个月，HR=0.56；P＜0.0001），降低疾病进展风险44%，其中43%的患者未接受过内分泌治疗，47%的患者接受过辅助TAM治疗，而且还纳入部分在辅助内分泌治疗大于12月发生疾病进展的人群。
其次，在POLAMA-2研究中，共纳入了324例内脏转移的患者，其中靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合治疗方案的中位PFS为19.3个月，而内分泌单药组的中位PFS为12.9个月，联合组疾病进展风险下降37%。PALOMA-2肝转移的亚组人群同样显示靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合治疗降低疾病进展风险38%，肝转移亚组联合方案的中位PFS为13.7个月。
另外，近日发表于Breast Cancer Research杂志关于哌柏西利联合AI治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的真实世界研究中，哌柏西利联合内分泌治疗先比内分泌单药治疗可带来生存获益，联合治疗组降低死亡风险42%，降低疾病进展风险46%。同时，亚组分析显示无论患者的年龄、是否伴有内脏转移，是否伴有单纯的骨转移等，均有一致的PFS和OS获益。
结合本例患者，术后TAM辅助内分泌治疗19个月后出现疾病进展，在内分泌治疗敏感性定义为(新)辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内复发的早复发人群，即内分泌耐药人群，患者进展部位为肝转移及右侧胸壁肿物。基于CDK4/6抑制剂的临床研究数据，对于辅助内分泌治疗期间复发，且伴有肝转移，推荐一线治疗选择靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，本患者一线使用哌柏西利联合内分泌治疗后，肝脏转移灶缩小，PFS超过14个月。
2. 绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌，在卵巢功能抑制的前提下，一线同样首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗
根据2021版CSCO BC指南和《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家指南（2020版）》，对于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗策略，可在有效的卵巢功能抑制后，遵循绝经后患者内分泌治疗策略。在Young-PEARL研究中，靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗用于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌，相比于化疗同样可显著延长PFS（20.1个月 vs 14.4个月，HR=0.659，95% CI：0.437-0.994）。因此，本研究为年轻乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗提供了良好的依据，也为目前国内绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗提供了借鉴和参考。从本研究中，我们可以发现靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅仅局限于绝经后的HR+/HER2-晚期乳腺癌，也可为绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来生存获益。
结合本例患者，一位年轻的绝经前女性，因此延长患者的生存时间是当前治疗的重点，在内分泌治疗单药、化疗和靶向联合治疗中，靶向CDK4/6抑制剂的PFS时间最长，同时可延迟化疗给药时间，提高患者的生活质量，综合考虑选用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI+OFS的方案。
3.Ki67显著下降，或许是CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效预测指标之一
Ki67与乳腺癌的复发和转移密切相关，可作为判断乳腺癌恶性程度的指标。Ki67增殖指数越高，乳腺癌患者的预后越差。对于HR+/HER2-乳腺癌，增殖指数Ki67减少是内分泌治疗获益的标志，内分泌治疗2周测量Ki67能更好的预测无复发生存（RFS）。靶向CDK4/6抑制剂可增加G1期细胞周期捕获，降低雌激素受体阳性肿瘤增殖、逆转耐药，已证实哌柏西利与其它内分泌治疗联合治疗转移性乳腺癌可延长生存，亦有大量研究正在探讨其用于新辅助治疗的作用，这或许为Ki67作为靶向CDK4/6抑制剂疗效预测标记物提供参考。在哌柏西利应用于新辅助内分泌治疗的PALLET研究中，拟评估新辅助治疗时靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI对肿瘤细胞增殖的抑制作用，主要研究终点是基线与14周时Ki67的变化，当Ki67<2.7%时即认为肿瘤细胞周期达到完全阻滞。结果显示，哌柏西利联合治疗组较AI单药组的Ki67改变更明显，分别为-97.4%和-88.5%，哌柏西利联合治疗使得Ki67的抑制最大化。另外，NeoPAL是第一个评估采用CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI对比化疗用于高危局晚期乳腺癌的II期研究，研究纳入了106例HR+/HER2-、淋巴结阳性的II~III期绝经后乳腺癌患者，结果显示，主要研究终点残留肿瘤负荷（RCB） 0-1，哌柏西利联合组和化疗组分别为7.7%和15.7% (κ一致性检验= 0.792, 95％CI 0.36~1.00)，两组几乎一致，而次要研究终点临床反应率 (CR+PR+SD)与最终实行保乳手术率，两组的研究结果接近。研究结果提示哌柏西利联合内分泌治疗这一新辅助治疗策略的应用，可使部分Luminal型患者免于接受化疗的同时可能获得良好的长期疗效。本研究采用RCB、临床反应率、保乳率，Ki67变化、术前内分泌治疗指数（PEPI）等多个指标综合预测疗效，其中回顾两组的Ki67水平发现，哌柏西利组联合内分泌治疗组的Ki67基线几何平均数为24.1%，而经过治疗后最终的Ki67几何平均数为1.17%，降幅-0.95（P<10-12）。两项研究证实，通过Ki67进行评估，新辅助治疗时CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI对肿瘤细胞增殖存在有意义的抑制作用，最终将使部分绝经后HR+/HER2-患者获益。
结合本例患者，患者术后复发时Ki67为30%，但经过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后，Ki67降低至1%，根据多项研究的疗效预测指标分析及本患者的疗效评估，结果提示HR+/HER2-乳腺癌的Ki67表达水平越高，患者使用CDK4/6抑制剂的获得显著临床获益的可能性更大，Ki67或许可以作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效预测指标，为临床医师选择治疗策略提供参考依据。
总体来说，本案例为一例绝经前内分泌耐药伴有肝转移的HR+/HER2-乳腺癌患者，一线使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，肝脏病灶缩小、胸壁病灶达CR，已经获得14个月PFS，并持续获益中，体现了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线使用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的确切疗效和安全性。同时，通过本例患者转移灶的Ki67显著下降与疗效评估，或许为以后预测CDK4/6抑制剂的疗效指标提供了新的思路。
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