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【2021ASH·中国之声】梅恒教授：新型CD19特异性γ/δ TCR-T细胞治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤

2021年11月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国血液学年会（ASH）成立于1958年，是全球最大的血液疾病病因及治疗的专业协会，其使命在于促进血液病研究及诊治水平的提升。2021年12月11日~14日，第63届ASH将于亚特兰大召开，会议汇集了世界各地的血液肿瘤专家，将公布多项重磅研究结果。来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的梅恒教授团队将口头报告一项新型CD19特异性γ/δ TCR-T细胞治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的I期临床研究，【肿瘤资讯】特此整理，与您共享ASH会议上的中国好声音。

梅恒

教授、主任医师、博士生导师

教授、主任医师、博士生导师，教育部青年长江学者。
任中华血液学会青年委员会副主任委员、
中国研究型医院生物治疗委员会常委、
湖北省临床肿瘤学会血液分会副主委，
《Current Medical Science》、《白血病·淋巴瘤》杂志编委。
主要从事血液肿瘤及出凝血疾病临床与基础研究，主持科技部重点研发、湖北省杰青、国家自然科学基金等项目10余项，发表第一及通讯SCI 论文30余篇，授权发明专利3项，参编《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》，CAR-T研究被评为2019年BEST OF ASH，曾获国家科技进步二等奖1项，教育部及湖北省科技进步一等奖2项。

题目：Novel CD19-Specific γ/δ TCR-T Cells in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma
摘要编号：826
汇报时间：2021年12月13日，周一：5:15 PM

研究目的

T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法是肿瘤细胞免疫治疗中一项活跃的研究领域，它用抗体衍生的Fab片段取代TCR的抗原识别区。研究团队先前制备了一种人抗CD19抗体（ET190L1），并发现与CD28共刺激的ET190L1-CAR和基于CD137的CTL019 T细胞相比，ET190L1-TCR-T细胞的抗肿瘤效果相当，细胞因子释放较少（Cell Discov. 2018 Nov 20;4:62.）。ET019003-T细胞是以ET190L1-TCR-T细胞为基础，添加了独立的嵌合信号受体生成的新型抗CD19 γδ TCR-T细胞，可以进一步促进T细胞活化并减少细胞因子释放（图1A）。本研究报告了ET019003-T细胞治疗成人复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（RR DLBCL）的结果。

研究方法

本研究为一项旨在评估ET019003-T细胞治疗CD19+恶性肿瘤患者的安全性和有效性的单中心I期临床试验，其中8例患者为RR DLBCL。纳入的患者必须满足（1）经组织学证实的DLBCL；（2） IHC检测肿瘤细胞表达CD19；（3）SCHOLAR-1研究中定义的难治，或CR后6个月内或至少2次复发；（4）先前治疗包括抗CD20单克隆抗体和蒽环类药物。中枢神经系统淋巴瘤患者可入组。单采后无桥接治疗。预处理方案为环磷酰胺250mg/m² d-5和氟达拉滨25mg/m² d-5~d-3。计划剂量为2，4×10⁶ TCR+T细胞/kg，可重复输注。主要研究终点为不良事件发生率（AEs）和总体有效率（ORR）。ASTCT标准用于细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的分级，CTCAE v5.0用于其他AEs的分级。Lugano标准用于评估疗效。

研究结果

8例患者（中位年龄50岁，范围33~71岁）输注了ET019003-T细胞（6例剂量为2×106/kg，2例为4×10⁶kg）并纳入分析。患者招募于2020年6月截止。1例患者（例1）为原发中枢神经系统淋巴瘤，62.5%的患者为Ann Arbor 4期。50%的患者为MYC/BCL2/BCL6三表达，25%的患者为双表达。治疗线数中位数为4.5（范围2~8），37.5%的患者接受过PD-1抑制剂治疗，62.5%的患者为原发难治。

3例患者（37.5%）出现1级CRS并自行恢复；1例患者（例2）出现3级神经毒性（剂量限制性毒性），表现为错乱、痉挛、震颤和焦虑，发生在CRS后并对激素治疗有反应。最常见的AE为中性粒细胞减少（100%），其中62.5%与预处理相关；其他血液学AEs包括血小板减少（37.5%）和贫血（12.5%）。例8在第15天出现肺部感染，例1在18个月时出现病毒性脑炎，两者均可控。截至2021年7月20日，输注后的中位随访时间为15个月（范围2~24.7）。6例患者（75%）获得临床疗效，5例（62.5%）达到CR，其中80%为持续CR（均为18个月以上）。3例患者接受二次输注，例5用于CR后的巩固治疗，例2和例7用于疾病进展后的挽救治疗，但仍未观察到反应（图1B）。原发中枢神经系统淋巴瘤的例1获得持续CR，未见CRS或神经毒性（图1C）。12个月时的总生存率、无进展生存率和持续反应率分别为87.5%、62.5%和66.7%。

通过流式细胞术测量每毫升外周血的ET019003+细胞数及qPCR测量每微克基因组DNA的拷贝数，ET019003细胞在首次输注后10~20天内出现显著的扩增峰值，但在第二次输注中扩增较差（图1D）。例1 的脑脊液中可检测到ET019003细胞，例3和例5的外周血中可持续检测到ET019003细胞12个月以上。输注后的血清细胞因子水平轻度升高，除了3例患者IL-6升高>正常值上限10倍（例1基线值高，例2同时出现CRS和神经毒性，例8合并肺部感染）。

研究结论

ET019003-T细胞安全性良好，可使RR DLBCL患者，甚至原发中枢神经系统淋巴瘤患者获得持续缓解。γ/δTCR-T细胞是此类患者潜在的治疗选择。

图片 1.png

图1

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper152661.html

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee