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高效、低毒——精准MET抑制剂卡马替尼治疗MET突变NSCLC显优势

2021年10月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

十多年来，靶向治疗不断发展，针对EGFR、ALK突变的精准治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）已经深得人心。而随着基因检测技术的不断进步，又有新的少见突变靶点如ROS1、MET、RET等相继被发现，推动了少见突变NSCLC新药研究的新热潮。其中，针对MET靶点的新药已经进入临床应用，卡马替尼就是美国FDA批准的首个针对MET外显子14跳跃突变NSCLC精准靶向药物。那么，MET突变NSCLC的治疗现状和进展如何？少见突变NSCLC的治疗未来又有哪些方向？【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院刘俊玲教授和广州医科大学附属第一医院周承志教授进行深度访谈。

刘俊玲教授

医学博士、副主任医师、硕士生导师

中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科
广东省胸部肿瘤防治研究会小细胞肺癌分会主委
专业特长:恶性肿瘤内科治疗,尤其是胸部肿瘤(肺癌、胸腺瘤、恶性胸膜间皮瘤、纵隔肿瘤等)的临床工作及抗癌药物研究.
发表SCI公司和中文核心期刊论文30多篇。其中近年来以第一作者或通讯作者在《肿瘤靶向治疗》，《乳腺癌》，《乳腺癌研究》，《中国肿瘤研究》等中外杂志发表论文多篇.

周承志教授

主任医师，博士生导师

广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院，呼吸疾病国家医学中心，呼吸疾病国家临床研究中心，呼吸疾病国家重点实验室。
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员
广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员
广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委
广东省医师协会肿瘤内科分会副主委

MET突变NSCLC传统治疗效果差，MET抑制剂为患者迎来转机

刘俊玲教授：MET通路的异常激活会造成肿瘤细胞的增殖和转移。在MET这个基因突变这个层面上，目前研究最多的就是MET 14跳突和MET继发性耐药这两个领域。对于MET 14跳突NSCLC，卡马替尼是FDA获批的第一个MET抑制剂，该药的获批是基于GEOMETRY mono-1研究，该研究中卡马替尼无论在初治患者还是经治患者都取得了非常好的疗效。卡马替尼一线治疗的患者取得很好疗效，有效率67.9%，中位PFS 12.4个月，OS 20.8个月。GEOMETRY mono-1研究是针对MET 14外显子跳突NSCLC的样本量最大的临床研究，卡马替尼也是目前全球唯一一个经过多个临床试验组验证的治疗MET 14跳突疗效最优的药物。从研究数据上来看，卡马替尼较其他药物如赛沃替尼和特泊替尼的疗效更好。在多个药物都可及的情况下，我们会考虑一线优选疗效更好的药物。

针对其他MET基因异常如扩增、重排等的靶向治疗也在研发中。针对MET这个靶点，靶向药物还会有更多用武之地。

周承志教授：肺癌是最常见的恶性肿瘤，也是精准治疗得到很好体现的一个瘤种。自2003年靶向治疗元年开始，从常见靶点EGFR，再到少见靶点ALK、ROS1和MET，NSCLC的靶向治疗经历了长足的发展。近几年，MET突变NSCLC的治疗成为研究热点。

MET基因异常形式包括突变、扩增、重排和过表达，其中以14号外显子跳跃突变和MET扩增的靶向治疗价值较大。对于MET扩增的NSCLC，拷贝数高者靶向治疗的效果不错，拷贝数不是很高者靶向治疗的获益仍有待探讨。对于外显子14跳突NSCLC，从原来的多靶点抑制剂到现在的单靶点抑制剂如卡马替尼、特泊替尼等，确实让我们看到了非常好的治疗获益，尤其是单靶点药物具有精准治疗、高效低毒的特点。

作为精准MET突变抑制剂，卡马替尼充分体现高效低毒优势

周承志教授：卡马替尼是精准的MET突变抑制剂，在MET 14跳突NSCLC的治疗中表现出非常好的抗肿瘤活性。GEOMETRY mono-1研究中，卡马替尼在初治和经治患者的ORR分别达到67.9%和40.6%，中位OS分别为20.8个月和13.6个月。就安全性来看，卡马替尼的不良反应主要表现在消化道反应如恶心呕吐以及外周水肿，通过减量和暂停用药基本可以耐受，总体来说耐受性良好，体现了精准靶向治疗的高效、低毒特点。

卡马替尼联合EGFR抑制剂，克服EGFR-TKI继发耐药有前景

刘俊玲教授：在亚洲人群NSCLC中，EGFR突变占比较高，达30%~40%。MET基因作为继发/共同驱动基因，在EGFR-TKI耐药后，有5%~20%的患者会出现MET扩增的旁路激活，这是EGFR靶向耐药的重要原因之一。对于这部分患者，如何开发新的治疗是临床关注的问题。吴一龙教授就主导了一项这样的临床研究，以吉非替尼联合卡马替尼治疗有MET扩增继发性耐药的患者，在MET基因拷贝数≥6的患者中观察到47%的ORR，疗效令人欣喜。2021年ASCO年会上发表的最新随访数据显示，中位OS超过1年，达13.9个月，整体耐受性良好。2021年ESMO大会上更新的安全性数据进一步证实了卡马替尼联合吉非替尼在MET失调NSCLC患者中的耐受性。MET继发突变患者比MET 14跳突患者的人群基数更大，我认为在这个领域开发新的治疗可能更有前景。

周承志教授：MET突变包括原发突变以及伴随EGFR-TKI耐药出现的继发突变，对于这类患者，采取联合治疗策略应该是提高EGFR疗效、克服耐药的一个非常有效的途径，未来的应用前景非常广阔。从现有数据来看，联合治疗确实能够较EGFR-TKI单药提高有效率。至于联合时机等具体策略，值得在未来的研究中进一步探讨。

精准检测与精准治疗相辅相成，推动少见突变靶点NSCLC治疗不断向前

刘俊玲教授：在NSCLC，靶向治疗已经深入人心。除了EGFR、ALK和ROS1，已有越来越多的少见靶点在NSCLC中发现，比如MET、HER2、KRAS和SHP2。针对这些少见突变NSCLC，目前已有药物获批或在研中。比如针对RET基因变异，塞尔帕替尼已经在美国获批上市，是第一个被批准专门用于携带RET基因变异的癌症患者的靶向药；普拉替尼也已在今年中国获批上市，用于治疗成人转移性RET融合阳性NSCLC患者；针对HER2这个靶点，国外如美国和日本已有相应的药物在开发应用，国内尚没有药物上市；此外，针对KRAS G12C突变患者也有新药出现。随着新靶点的不断发现和新药的不断研发，我们有理由期待未来靶向治疗的获益人群将越来越广。精准检测推动新药不断研发，新药研发又推动我们寻找新的靶点。

周承志教授：ALK、ROS1、MET、NTRK和RET都是NSCLC的少见突变靶点，虽然这些突变的发生率低，但由于肺癌人群的基数大，因此即使是少见突变也值得进行新药的开发。而新药的开发和应用是以精准检测为基础，在诊断肺癌时，怎样利用好患者的有限标本、通过合适的检测方法找到罕见的基因突变就显得非常重要。精准检测是未来肺癌诊治的关键。

粤港澳药械新政出台，接轨国际医疗惠及内地患者

刘俊玲教授：我非常拥护这个政策的制定和实行。这个政策将满足我国各个层次患者的一些需求。过去，在新药已在国外获批、国内尚未获批的情况下，患者通过私人途径买药既劳民伤财又不安全。而今，国家从政策层面出台了这样的举措，有这样几个好处：一、解决了买药渠道和用药的安全问题。第二、通过用药的官方渠道可以收集到患者的数据，对药物正式进入到中国以后制定相应的医保政策提供数据参考。三、患者在医生指导下合理用药，监测用药安全、监测复发得到保障。因此，我们非常拥护国家的这项政策，该政策会缩短中国与国际医疗的差距，使患者能够接受到国际最先进的医疗，也能使我们医生取得最新的治疗经验。

周承志教授：目前，监管总局等部门印发了《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》的通知，临床急需进口药品可从粤港澳大湾区内地口岸进口通关。自2021年1月份“港澳药械通”政策试点以来，已审批临床急需使用进口药品9个、医疗器械2个，共惠及150名患者。诺华制药的乳腺癌的PI3K抑制剂PIQRQY和肺癌MET 14跳突抑制剂卡马替尼有望通过这个政策引入大陆，这是造福内地患者的好政策。粤港澳大湾区交通非常便捷，而且大湾区的很多医院可以同时申请，这个政策将惠及到我们内地的广大患者，体现了国家对人民群众健康的关心和重视。

【20210404】晚期非小细胞肺癌患者招募

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责任编辑：Moon
排版编辑：Alin