BRAF V600E突变肠癌对化疗不敏感，预后差。靶向治疗为BRAF V600E突变肠癌带来希望，但不同于其他靶向治疗，单靶BRAF抑制剂的疗效差强人意。EGFR位于BRAF上游，从“源头抓起，多靶点联合”的策略从临床前到临床研究，从后线到前线不断向前推进。肠癌抗EGFR靶向药物选择有限，对于多线治疗的患者是否可以再挑战使用？效果如何？本次以实战病例展示西妥昔单抗再挑战为BRAF V600E晚期患者带来的持久获益。
北京大学肿瘤医院消化内科副教授，副主任医师
CSCO青年专家委员会 常委
中国抗癌协会大肠癌专委会 内科学组/遗传学组委员
北京癌症防治学会 结直肠癌专委会 常委
《Annals of Oncology》中文版 编委
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
北京癌症防治学会结直肠癌防治专委会秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组成员
主要从事胃肠肿瘤的综合诊疗、结直肠癌肺转移的综合治疗和消化道肿瘤的免疫治疗
BRAF V600E突变结肠癌，根治性手术序贯术后辅助，1年后疾病进展
患者女性，76岁。既往高血压、糖尿病病史，药物控制可。2016年1月出现便秘，便量减少，轻微下腹胀痛。2016年2月行肠镜检查，进镜45cm至降结肠见一隆起型肿物，占肠腔全周，肠腔狭窄内镜不能通过。活检病理：高分化管状腺癌。肿瘤标志物：CEA 52.9ng/ml，CA199 137.1u/ml。行根治性右半结肠癌切除术，术中见肿瘤位于结肠肝曲，浆膜表面纠集，结肠系膜可见肿大转移结节。术后病理：（结肠）中分化腺癌，肿瘤浸润肠壁肌层至浆膜下层。双侧切缘未见癌组织，脉管癌栓（-），神经侵犯（-），淋巴结（4/20）可见转移（胃大弯侧淋巴结0/2，系膜淋巴结4/18）；免疫组化：pMMR；基因检测BRAF V600E突变型，KRAS野生型，MSS。
术后FOLFOX6辅助化疗11周期，化疗期间出现2级骨髓抑制，2级肝功能损害，1级神经毒性。末次化疗时间为2016年9月。之后每3个月规律复查。2017年10月患者 CEA升高（9.77ng/ml），11月行PET/CT检查示新发腹腔2个结节，延时FDG摄取增高，考虑转移；新发右肺中叶及下叶多个结节。2017年12月25日腹盆增强CT可见肠系膜根部、肝右叶被膜旁见不规则软组织密度影，范围分别为17mm×12mm、14mm×7mm（图1a）。胸部CT可见多发小结节（图1b、c、d）。
图1. 2017年12月25日患者复查强化CT影像。a. 腹部CT示肠系膜根部、肝右叶软组织密度影；b、c、d. 胸部CT示多发小结节
晚期BRAF V600E突变结肠癌两线治疗效果欠佳
全科查房分析认为患者BRAF V600E突变，预后极差，虽然标准治疗为三药化疗联合贝伐珠单抗（BEV），但患者高龄，合并高血压，糖尿病，难以耐受三药化疗，因此于2017年12月23日~2018年3月12日予卡培他滨+伊立替康（XELIRI）+BEV一线化疗6周期。最佳疗效疾病稳定（SD），CEA 维持于13~15ng/ml。后卡培他滨单药维持至2018年5月，因口腔溃疡明显而停药。2018年8月影像学显示肠系膜根部及肝右叶被膜旁软组织占位增大，门腔静脉间隙淋巴结增大（图 2）。2018年9月5日更换瑞戈非尼120mg d1~21 Q28d二线治疗，2018年11月 CEA明显下降。不良反应表现为痔疮出血多、手足综合征明显、持续性口腔溃疡，故将瑞戈非尼减量为80mg d1~21 Q28d。2018年12月复查腹盆CT显示肠系膜根部占位稍增大，肝右叶被膜旁软组织影同前相仿。后复查CEA进行性升高，2019年1月25日停瑞戈非尼，自服中药治疗。2019年3月复查CT提示肿瘤进展（图2）。
图2. 患者基线、一线治疗、二线治疗疗效评价CT影像
双靶联合为患者带来持久获益
全科查房考虑患者BRAF V600E突变传统方案治疗失败，不能耐受三药化疗，可以考虑西妥昔单抗+维莫非尼+伊立替康（VIC）方案。但患者高龄，合并高血压，糖尿病，可先尝试西妥昔单抗+维莫非尼靶向治疗，并维莫非尼减量应用，根据患者耐受情况调整维莫非尼药物剂量并决定后续是否加用伊立替康。2019年4月始行三线西妥昔单抗+维莫非尼（减量）治疗。最佳疗效达到部分缓解（PR；图3）。至2020年1月复查影像出现肝脏新发转移灶提示疾病进展（图3）。双靶治疗无进展生存期（PFS）达到10个月。
图3. 患者双靶治疗疗效评价CT影像
后线多种方案效果差，靶向治疗再挑战继续获益
双靶治疗进展后，2020年1月四线更换为瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗。PFS仅1.5个月。2020年4月五线更换为卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）+BEV方案，4个月后复查腹盆腔CT提示腹膜转移、肝转移基本同前，腹水稍增多；胸部CT提示双肺小结节同前；新发心包积液及双侧胸腔积液（右侧为著）。CEA 从90+ ng/ml升高至110+ ng/ml，综合考虑治疗不获益，停止治疗。2020年9月出现免疫性肌炎和免疫性甲状腺功能减低，予甲强龙、甲状腺素片对症处理。2020年11月出现新发腹膜结节，CEA >200 ng/ml，六线给予呋喹替尼治疗，2周后查尿蛋白3+。2020年12月患者肝区胀痛加重，CEA 升高至302ng/ml。影像学提示腹膜转移稍增大，肝转移稍增大，综合考虑病情进展。七线更换西妥昔单抗+达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）治疗。2021年1月患者肝区疼痛减轻，肿瘤标记物进行性下降，影像学评效缩小SD（图4）。继续该方案治疗，PFS 7个月。
图4. 患者西妥昔单抗再挑战疗效评价CT影像
BRAF V600E突变晚期肠癌预后差
在我国，结直肠癌（CRC）发病率在所有恶性肿瘤中居第2位，2020年全国新发CRC病例约为55.5万。转移性结直肠癌（mCRC）患者BRAF突变发生率为4.4%，最常见的突变类型为BRAF V600E突变，约占全部BRAF突变的90%。CRC的发生与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径高发突变相关，BRAF是MAPK通路中重要的一个环节，其突变导致MAPK通路活化，致肿瘤细胞增殖。BRAF突变在老年、女性、右半结肠、MSI-H和病理类型分化差/粘液腺癌中突变比例高，晚期患者预后差。
BRAF突变mCRC化疗获益有限
BRAF突变mCRC对化疗相对不敏感，强烈化疗方案是否可以使患者获益呢？ 2020年Journal of Clinical Oncology发表了一篇Mata分析[1]，纳入了5项随机对照研究，比较三药联合化疗+BEV与双药联合化疗+BEV一线治疗mCRC的疗效。结果显示与双药联合BEV相比，三药+BEV一线治疗BRAF突变 mCRC，总生存期（OS）没有统计学差异（HR 1.11，95%CI 0.75~1.73），三药未显示出优势，并且无论原发肿瘤部位在左半还是右半，结果类似（左半：HR 1.77，95%CI 0.78~4.01; 右半：HR 1.04，95%CI 0.63~1.72）。
多靶点联合治疗为BRAF突变mCRC患者带来生命转机
近几年来，BRAF突变mCRC的靶向治疗为患者带来了新的希望。谈到靶向治疗，先要了解靶点。MAPK信号通路是EGFR信号传导通路中最重要的一条通路，跨膜受体EGFR的信号传导进入细胞膜后，会通过MAPK通路进行传导，其中RAS位于上游， BRAF、MEK依次位于下游，它们都是通路调控中的关键蛋白激酶，这些激酶可以通过不同的分子信号激活，再依次通过磷酸化将上游信号传递至下游应答分子，最终将细胞外的刺激信号传导至细胞核内，导致细胞发生增殖、分化、转化及凋亡等生物学反应。由于RAS未突变，上游的EGFR信号始终会继续下传，因此需要在源头上给予EGFR阻断，这是靶向治疗方案中包含西妥昔单抗的理论基础。由于BRAF位于通路中的下游位置，阻断BRAF后存在负反馈调节，信号会通过旁路向下游传导，从而使BRAF阻断失去效应，这解释了为什么单独使用BRAF抑制剂疗效不理想，所以需要同时阻断下游的MEK位点，这是BRAF突变型mCRC患者的三靶治疗（抗EGFR、抗BRAF、抗MEK）的理论依据。基础研究显示双靶点（抗EGFR和抗BRAF）或三靶点（增加抗MEK）阻断均可明显提高抑瘤活性。
ANCHOR CRC研究[2]是第一项西妥昔单抗联合BRAF抑制剂及MEK抑制剂一线治疗BRAF V600E突变mCRC的前瞻性研究。研究入组人群具有高风险特征，但接受BRAF抑制剂康奈非尼（encorafenib）+MEK抑制剂比美替尼（binimetinib）+EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗后，近一半的患者缓解（47.8%），大多数疾病得到控制（88%），中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月。BEACON CRC研究[3]则是二、三线多靶联合靶向BRAF V600E突变mCRC的有利证明。这项Ⅲ期研究结果显示与对照组（伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI+西妥昔单抗）相比，三靶（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）和双靶治疗组（康奈非尼+西妥昔单抗）均改善患者OS。三靶组（n=224）中位OS为9.3个月，对照组（n=221）中位OS为5.9个月，死亡风险降低40%；双靶组（n=220）中位OS为9.3个月，相比对照组死亡风险下降39%。客观缓解率（ORR）三靶组为26.8%，双靶组为19.5%，对照组为1.8%。虽然三靶和双靶联合对总生存的改善均非常突出，但考虑到双靶的毒性更小，因此双靶方案康奈非尼+西妥昔单抗获得美国FDA批准，并纳入NCCN指南结直肠癌的二线治疗推荐。
目前，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的BEACON CRC在中国的桥接研究（CTR20210687）已经正式启动，全国共有33个中心参与。同时，北京大学肿瘤医院回顾性收集到BRAF突变晚期结直肠癌患者190例，其中BRAF V600突变175例，非V600突变15例。25例BRAF V600E突变患者接受抗EGFR/BRAF抑制剂±MEK抑制剂靶向治疗并接受了至少一次疗效评估。结果显示这25例患者中位PFS 4.0个月，中位OS 9.6个月，ORR 28%，疾病控制率（DCR） 84%。
从”源头”抓起，不轻言放弃，基于西妥昔单抗的多靶点联合治疗”实例”再现
BRAF V600E突变的CRC患者常规双药化疗+靶向的一线治疗，多数患者生存获益受限，亟待探索多靶点联合治疗。BEACON 研究和ANCHOR研究为BRAF多靶点联合治疗提供了循证学证据，并将靶向联合方案逐步从后线推向一线。
本例患者老年女性，右半起病，属于BRAF突变高发人群。突变类型为BRAF V600E，是最为常见的BRAF突变类型。虽经根治性手术及术后标准辅助化疗，术后1年余即出现远处转移。转移后一线治疗采用常规的双药化疗+BEV，PFS 9个月，最佳疗效仅达到SD，体现了BRAF V600E突变mCRC对化疗的不敏感。
纵观患者进入晚期治疗的历程，多靶点靶向治疗均带来了持久的PFS，分别为：①西妥昔单抗+维莫非尼，即EGFR单抗联合BRAF抑制剂，在三线治疗的情况下PFS仍达到10个月，长于一线和二线治疗，且最佳疗效为PR。体现出多靶点联合治疗为BRAF V600E突变mCRC带来的巨大获益。②免疫+小分子TKI治疗失败后尝试的西妥昔单抗+达拉非尼+曲美替尼方案，此时治疗已进入七线，在如此后线的治疗中应用EGFR单抗联合BRAF抑制剂为基础的三靶联合方案，患者仍持久获益，PFS达到令人惊艳的7个月。在后线治疗选择药物有限的前提下，再挑战前线使用过的疗效好的药物是一种治疗选择，特别是靶向药物，只要靶点存在，理论上药物应该还可以发挥作用。尤其是针对信号通路上游的靶向药物，可以有效减少下游旁路激活导致的耐药问题，在药物选择有限的情况下不应轻易放弃。
[1] Cremolini C, Antoniotti C, Stein A, et al. Individual Patient Data Meta-Analysis of FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Versus Doublets Plus Bevacizumab as Initial Therapy of Unresectable Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2020;doi:10.1200/JC0.20.01225
[2] Van Cutsem, Tabernero J, Taieb J, et al. ANCHOR CRC: a single-arm, phase 2 study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAFV600E–mutant metastatic colorectal cancer. 2021 WCGIC, O-10.
[3] Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E– Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol, 2021,39:273-284.
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