BRAF突变转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗一直是临床难点之一，幸而近年多项研究结果为这部分患者带来新的治疗希望，在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报道的IMPROVEMENT研究，在中国人群中探索了FVIC方案的疗效和安全性，本文特邀海军军医大学附属长征医院的臧远胜教授及王湛教授对研究结果做详细解读。
海军军医大学附属长征医院肿瘤科行政主任
长征医院肿瘤学教研室主任、长征医院国家药物临床试验机构肿瘤专业组组长
中华医学会肿瘤分会肿瘤支持康复治疗学组委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会、智慧医疗专家委员会、临床研究专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
上海市医学会肿瘤内科专业委员会委员
上海市抗癌协会理事
上海市医师协会肿瘤医师分会委员
上海市抗癌协会疑难肿瘤专业委员会副主任委员
上海市肿瘤化疗质量控制中心专家组成员
上海科技出版社《抗癌必修课》丛书、《肿瘤一本通》丛书总主编
海军军医大学附属长征医院肿瘤科
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀专业委员会常务委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟疑难肿瘤专业委员会常务委员
中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
《肿瘤学杂志》青年编委
IMPROVEMENT研究介绍
BRAF突变（绝大多数是V600E突变）的晚期结直肠癌患者预后较差，既往常规方案治疗效果不佳。但在过去的4年中，BRAF突变CRC治疗发生了迅速变化，不但在后线治疗中靶向联合治疗取得了成功，而且在疾病治疗的早期引入联合靶向治疗的研究也获得了不错的结果，联合化疗的研究也正在评价中。
今年9月ESMO会议上报道了我们中心正在进行的IMPROVEMENT[1]研究初步结果，研究评价了维莫非尼和西妥昔单抗联合FOLFIRI方案（FVIC方案）治疗BRAF V600E突变的晚期CRC患者的安全性和疗效。我们共筛选了27例患者，21例入组此研究。20例患者完成至少3个治疗周期后进行疗效评估，客观缓解率（ORR）为85%，其中有2例完全缓解（CR）和15例部分缓解（PR），2例CR中1例为腹膜转移。疾病控制率（CR+PR+SD）为100%（图1）。在二线或三线接受FVIC治疗的9例患者中，6例患者（1例CR，5例PR）达到客观缓解（66.7%）。一线用FVIC方案的患者无进展生存（PFS）为9.7个月，长于既往研究方案的6～7个月，后续总生存（OS）结果有待进一步随访。
图1. 根据RECIST v1.1评估的靶病灶较基线的变化
图2. 治疗5个月后获得CR的1例患者的PET-CT图像
安全性方面，常见3/4级不良事件（AE）（≥2例患者发生）包括中性粒细胞减少（8例患者，38.1%）、皮疹（3例患者，14.3%）、贫血（3例患者，14.3%）、疲劳（2例患者，9.5%）、AST升高（2例患者，9.5%）和白细胞减少（2例患者，9.5%）。20例患者中的14例（70%）因AE降低了维莫非尼剂量，其中10例患者从960mg降低至480mg。
表1.安全性结果
因此，维莫非尼、西妥昔单抗和FOLFIRI联合治疗普遍耐受性良好，初步结果表明BRAF V600E突变的晚期CRC患者的缓解率显著增加。本试验的入组仍在进行中。
伊立替康和西妥昔单抗与维莫非尼联用理论基础
2012年，Yang等[2]发表了来自BRAF V600E突变CRC细胞系和异种移植物的临床前数据，评价了维莫非尼与包括卡培他滨、贝伐珠单抗、伊立替康、厄洛替尼和西妥昔单抗在内的不同疗法联合用药的抗肿瘤活性。所有二联治疗均获得了比单药治疗更强的抗肿瘤活性和较长的生存期。值得注意的是，除维莫非尼和厄洛替尼外，维莫非尼、西妥昔单抗和伊立替康三联治疗在肿瘤生长抑制方面优于所有二联治疗。
基于这些结果，2016年一项Ⅰb期试验首次在人体中探索了这三种药物联用的疗效[3]。共有19例BRAF突变mCRC患者接受了3个剂量水平的治疗。最高剂量（维莫非尼960mg BID、西妥昔单抗250mg/m2每周和伊立替康180mg/m2每14天一次）即为最大耐受剂量。疗效分析显示三联疗法可达到35%的影像学缓解率（包括1例完全缓解）和令人鼓舞的PFS，中位缓解持续时间和PFS分别为25周和7.7个月。临床研究结果与临床前体内模型结果一致。
西妥昔单抗联合维莫非尼治疗具有协同活性，与仅使用靶向治疗的其他策略相比，VIC方案在治疗中添加了伊立替康，临床前数据证明了伊立替康在动物模型中可增加肿瘤缓解深度并能提高诱导细胞凋亡的能力[2]，此外，临床前研究显示西妥昔单抗可逆转伊立替康的耐药性[5]。
基于此，Ⅱ期SWOG S1406研究进一步探索了维莫非尼、西妥昔单抗和伊立替康三联方案（VIC方案）治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌的疗效与安全性，2017年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）报道了该研究的初步结果，2020年12月JCO杂志发表了最新结果[4]。研究共入组106例患者，达到主要终点：与对照组2.0个月的中位PFS相比，加用维莫非尼后中位PFS增加至4.2个月，HR为0.50（P＜0.001），中位OS则为9.6个月对比5.9个月（HR=0.77，95% CI：0.50～1.18，P=0.23），研究允许进展时交叉，共21例（42%）患者从对照组交叉到研究组，这可能是两组OS之间未达显著性差异的原因之一。维莫非尼组的缓解率（17% vs 4%）和疾病控制率（65% vs 21%）也较高。
但SWOG S1406研究中无完全缓解（CR）患者，是否能通过进一步的药物联合来促进疗效呢？既往研究表明伊立替康联合氟尿嘧啶后细胞毒活性增强，可增加mCRC患者一线治疗的缓解率与生存期[6]，且氟尿嘧啶与西妥昔单抗联合治疗也可能导致氟尿嘧啶耐药性的逆转，与伊立替康耐药性的逆转相似。基于此，我们开始尝试VIC方案联合肠癌化疗基石氟尿嘧啶的FVIC方案，并在2019年发表了一例病例报告[7]：该患者为BRAF V600E突变右半结肠腺癌，术后出现转移，在接受了FVIC方案治疗后这例患者的转移灶达到完全缓解。该病例报告提示了氟尿嘧啶、维莫非尼、西妥昔单抗和伊立替康联合治疗用于BRAF V600E突变肠癌患者的可行性，该方案的疗效与安全性值得在更大型的前瞻性研究中进行进一步探索，也因此有了我们IMPROVEMENT的研究设计。
联合抑制BRAF和EGFR理论基础
BRAF抑制剂单药治疗在BRAF突变的mCRC中疗效不佳，其耐药可能是通过EGFR信号通路的负反馈激活介导的[8，9]，在对BRAF靶向治疗耐药机制的分析中观察到获得性致癌基因突变（即KRAS、NRAS和MAPK1）和BRAF拷贝数扩增[10，11]。因此，为了提高BRAF抑制剂的疗效同时缓解耐药，还需联合抑制该通路中其他关键靶点，包括MAPK信号通路上游的EGFR以及下游的MEK等。在BRAF突变的CRC异种移植瘤模型中，BRAF和EGFR抑制剂联合治疗可有效协同抑制肿瘤生长[12，13]，也有临床研究表明抗EGFR单抗联合BRAF抑制剂治疗BRAF突变mCRC患者可有效提高疗效且安全性良好。
BEACON CRC研究是首个探索BRAF V600E突变型mCRC患者中使用BRAF抑制剂（康奈非尼）+抗EGFR单抗（西妥昔单抗）±MEK抑制剂（比美替尼）对比标准化疗（FOLFIRI/伊立替康+西妥昔单抗）的Ⅲ期优效性研究[14]，也是迄今为止该人群中最大的研究（共入组665例患者）。根据更新的生存分析数据[15]，三靶组与双靶组对比对照组的中位OS分别为9.3个vs. 5.9个月（HR=0.60）及9.3个月vs. 5.9个月（HR=0.61）；ORR分别为26.8%、19.5%和1.8%（P＜0.0001）；中位PFS分别为4.5个月对比1.5个月（HR=0.42）及4.3个月对比1.5个月（HR=0.44）。研究结果提示在既往接受过1～2种方案治疗后疾病进展的BRAF V600E突变mCRC患者中，与标准化疗相比，康奈非尼+西妥昔单抗±比美替尼可显著改善患者的OS、ORR和PFS，且在双靶的基础上无论是否联用比美替尼具有相似的PFS和OS。BEACON CRC研究首次在Ⅲ期研究中证实了BRAF V600E突变mCRC患者接受靶向联合治疗的生存获益，为康奈非尼联合西妥昔单抗成为既往接受过全身治疗的BRAF V600E突变mCRC患者的新标准治疗提供了支持。因为研究提示三靶联合和双靶联合总体疗效相似，且两个治疗组不良事件发生率相似，2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南新增BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂作为BRAF V600E突变mCRC患者的二线治疗选择，而2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）V2.0结直肠癌指南中只推荐双靶方案。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）分别于2020年4月和6月批准了双靶方案用于既往接受过治疗的BRAF V600E突变mCRC患者。
目前针对BRAF V600E突变mCRC靶向联合治疗的证据大多集中在后线，为了回答该治疗策略能否推进到一线治疗的问题，Ⅱ期单臂ANCHOR研究[16]深入探索了三靶联合治疗在既往未经治疗的BRAF V600E突变mCRC患者中的活性，并于2021年WCGIC上报道了最终结果，一线使用康奈非尼+西妥昔单抗+比美替尼，cORR为48%，达到了主要终点；中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月。虽然研究间的结果不能进行直接比较，但三靶17.2个月的OS与FIRE 4.5研究中[17]三药化疗联合贝伐珠单抗组17.1个月OS相似，说明单纯靶向联合或完全强烈化疗为主可能已经到达平台期，突破较难。所以是否可以通过将化疗与靶向联合治疗有机结合从而进一步提高疗效？BREAKWATER研究及我们的IMPROVEMENT研究都将回答这个问题。
今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道的BREAKWATER（TPS3619）国际多中心研究[18]是一项开放标签、多中心、随机Ⅲ期试验（NCT04607421），在BRAF V600E突变初治的mCRC患者中，比较一线使用康奈非尼联合西妥昔单抗联合或不联合化疗对比标准治疗方案的临床疗效。BREAKWATER将会回答BRAF V600E突变肠癌患者一线是选择BARF抑制剂+EGFR单抗±化疗还是化疗±贝伐珠单抗的问题，其结果将与我们的研究一并探讨双靶联合化疗的可能性，期待更多的数据给我们以启示，为BRAF V600E突变mCRC患者带来更多更好的治疗选择。
往期回顾
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18. Scott Kopetz et al. BREAKWATER：Randomized Phase 3 study of Encorafenib+Cetuximab±Chemotherapy of First-Line Treatment of BRAF V600E- Mutant Metastatic Colorectal Cancer. 2021 ASCO, abs TPS3619.
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