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2021 ESMO | 林榕波教授点评INTEGA-AIO STO 0217研究，“去化疗”是否可行？CPS表达高低与疗效是否相关？

2021年10月30日

来源：肿瘤资讯

2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，以LBA形式公布了INTEGA-AIO STO 0217研究结果，该研究是一项伊匹木单抗/FOLFOX化疗方案联合纳武利尤单抗+曲妥珠单抗治疗HER2阳性局部晚期或转移性胃食管腺癌（EGA）的随机、双盲、安慰剂对照、单中心II期对照研究。由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021 ESMO年会精彩继续！福建省肿瘤医院林榕波教授团队继续深度点评与解析ESMO会议中的重磅研究进展。本期林榕波教授就INTEGA-AIO STO 0217研究进行剖析。

苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

研究介绍

背景

在EGA一线治疗中，化疗联合PD-1抑制剂可改善特定患者群体的预后。INTEGA-AIO STO 0217研究比较了不同免疫联合方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性EGA患者的疗效和安全性。

方法

INTEGA-AIO STO 0217研究是一项由研究者发起的随机探索性II期研究，设置了两组。既往未经治疗的HER2阳性局部晚期或转移性EGA患者按1:1比例随机分配至两组，A组接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗（3mg/kg，Q3W，4个治疗周期）治疗；B组接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX方案治疗，治疗持续12个月。主要终点是将各组12个月的总生存率（OSR@12）从曲妥珠单抗/化疗（ToGA方案）的55%提高到70%（图1）。

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图1 INTEGA-AIO STO 0217研究设计

结果

2018年3月至2020年5月，共入组97例患者，88例参与随机分组的患者(每组44例)来自德国的21个中心。患者基线特征：女性18例，男性70例；中位年龄61岁（41~80岁）；54例ECOG评分为0，34例ECOG评分为1；胃食管结合部癌（GEJ）66例，胃癌22例；有24例患者原发肿瘤既往接受过手术。总体而言，随机化后组间基线指标相对平衡。术后生物标志物分析（仍在进行中）显示，59例受试者PD-L1 CPS>1，46例受试者PD-L1 CPS>5；76例受试者HER2阳性，8例阴性（包括1例ISH检测失败）。

曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX方案将12个月OS率提高到70%

B组达到了70% OSR@12的评估终点，A组没有达到（OSR@12仅57%）。A组和B组的中位总生存期（OS）分别为16.4个月和21.8个月，中位无进展生存期（PFS）分别为3.2个月和10.7个月（图2），客观缓解率（ORR）分别为32%和56%。

图2 两组的OS和PFS

两组患者安全性≥3级AEs发生率相近，联合FOLFOX方案组患者的生活质量更高

A组≥3级不良反应（AEs）的发生率为82%，B组为81%。A组和B组治疗相关不良反应（TRAE）分别为46%和67%。曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX方案组（B组）的生活质量（QLQ C30）在治疗后的前8周内有显著改善（图3）。

图3 两组的生活质量和安全性

ctDNA或可作为预测疗效和HER2突变的生物标志物

液体活检分析显示，高循环肿瘤DNA（ctDNA）负荷与较短的生存期（PFS/OS）。ctDNA负荷与曲妥珠单抗治疗导致的HER2突变密切相关。

图4 液体活检分析数据

结论

与ToGA方案相比，曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX方案显示出更优的疗效，而曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案与之相比则并未能改善总生存。亚组分析正在进行中，后续将陆续公布结果。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

在全部胃癌中，HER2阳性胃癌的占比可高达20%~30%。在ToGA研究中，曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌患者的中位OS为13.8个月，中位PFS为6.7个月，ORR为47.3%。在KEYNOTE 811研究中，曲妥珠单抗和化疗基础加上帕博利珠单抗，ORR提高了22.7%，达到74.4%。因此，美国FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性晚期胃癌的一线治疗。但是“去化疗”一直是大家追求的一个方向。INTEGA-AIO STO 0217研究对比了“去化疗”的伊匹木单抗（IPI）+纳武利尤单抗（NIVO）+曲妥珠单抗与FOLFOX+NIVO+曲妥珠单抗。两组患者12个月的OS率为57% vs 70%，中位OS为16.4个月 vs 21.8个月，中位PFS为3.2个月 vs 10.7个月，ORR为32% vs 56%。研究结果提示，HER2阳性患者的一线治疗应该还是化疗的基础上加曲妥珠单抗和免疫治疗。虽然INTEGA-AIO STO 0217研究中化疗组的ORR低于KEYNOTE 811研究，但是去化疗组的中位OS还是达到了ToGA研究的曲妥珠单抗联合化疗组的疗效。这个使我们想，是否去化疗方案的疗效有可能等于或超过单纯曲妥珠单抗联合化疗呢？毒性方面，化疗组有更多的血液学毒性和神经毒性，而去化疗组更多的表现为免疫相关毒性。本研究中关于CPS的亚组分析也非常有意思，没有看到CPS表达高低与疗效的相关性，这个现象与Checkmate 649和ORIENT-16的胃癌研究不同，而与ORIENT-15和JUPITER-06的食道癌研究类似。是因为胃食道交界处腺癌和胃体腺癌不同，而本研究纳入更多的是胃食道交界处腺癌所致吗？但总体来说本研究入组样本量还是太小。

责任编辑：Marie
排版编辑：xiaodong

参考文献

A. Stein, L. Paschold, J. Tintelnot，et al. Ipilimumab or FOLFOX in combination with nivolumab and trastuzumab in previously untreated HER2 positive locally advanced or metastastic esophagogastric adenocarcinoma (EGA): Results of the randomized phase II INTEGA trial (AIO STO 0217). 2021 ESMO, LBA54.

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