近日，备受瞩目的RAINBOW-Asia研究全文发表于Lancet Gastroenterology & Hepatology杂志，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇较紫杉醇单药显著改善以中国患者为主的亚洲人群晚期胃癌二线治疗的生存期。RAINBOW-Asia是RAINBOW的桥接研究，由北京大学肿瘤医院沈琳教授和中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头发起，该研究的成功实现了中国胃癌晚期二线治疗多年来的首次突破，RAINBOW-Asia成为第一个在中国晚期胃癌二线治疗中取得阳性结果的Ⅲ期研究，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）作为首个胃癌抗血管生成药物在中国的获批指日可待，中国晚期胃癌的二线治疗格局即将改写。
2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会侯任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
《Cancer Communications》主编
研究生教材《肿瘤学》主编。
研究介绍
背景
胃癌是世界范围内的常见恶性肿瘤，尤以东亚地区高发，东亚地区中，又以中国发病率最高，约占全球发病总数的43.9%，死亡例数更是占据了全球的48.6%。晚期胃癌的治疗以化疗为主，但化疗的疗效已达瓶颈，亟需新的治疗策略。目前，铂类-氟尿嘧啶类方案是胃癌的一线治疗的基石，免疫治疗的成功为胃癌一线治疗注入了新的活力。2014年，全球Ⅲ期RAINBOW研究的成功，使雷莫西尤单抗（Ramucirumab）加紫杉醇在全球多个国家和地区获批晚期胃癌二线治疗适应证，并以最高级别证据写入国外多个指南推荐，成为晚期胃癌的标准二线治疗方案。但RAINBOW研究当时未有中国大陆患者入组，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）未能在中国大陆获批。迄今为止，中国晚期胃癌二线仍以单药化疗如多西他赛、紫杉醇或伊立替康单药为主，疗效相当有限。在此背景下，中国学者牵头发起了RAINBOW-Asia研究，这是RAINBOW的桥接研究，与RAINBOW研究设计基本一致，旨在评估雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇二线治疗以中国为主的亚洲晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的疗效和安全性。
方法
RAINBOW-Asia是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期桥接研究，在中国、马来西亚、菲律宾和泰国的 32 个中心进行。
主要入组标准为年龄≥18岁，经组织学或细胞学确诊的晚期胃或GEJ腺癌，转移性或局部晚期不可切除，一线经铂类联合氟尿嘧啶类药物治疗后进展，ECOG PS评分0~1分，按RECIST 1.1标准评估至少有1个可测量病灶。
入组患者以2∶1的比例随机分配，给予雷莫西尤单抗（Ramucirumab）8 mg/kg或安慰剂d1、15静脉注射；联合紫杉醇80 mg/m2 d1、8、15静脉注射，28天1个周期。根据美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）和腹膜转移对随机化进行分层。联合主要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。当PFS分析的p值小于0.05，以及OS的HR点估计值小于1时，即达到了预设的研究终点，即验证了雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在中国人群中与RAINBOW试验中一致的有效性和安全性。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），缓解持续时间（DoR）、安全性和患者报告结局。
疗效分析在意向性治疗（ITT）人群中进行，安全性分析在接受了至少1剂研究治疗的患者中进行。
结果
从2017年3月2日至2020年6月30日，共入组440例患者，随机分组至雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇组（n=294）或安慰剂联合紫杉醇组（n=146）。这440例患者均纳入疗效分析。440例患者中，中国人群占大多数（392例；89%），ECOG PS评分大多（78%）为1分，35%的患者伴有腹膜转移。大部分患者有预后不良因素，包括病理分级差、开始一线治疗后6个月内进展以及转移性疾病。
疗效
数据截止到2020年6月30日，中位随访时间为8.05个月时，结果显示，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇组的中位PFS显著长于安慰剂联合紫杉醇组（ 4.14 个月 vs 3.15个月，HR=0.765，P=0.0184），疾病进展或死亡风险降低23.5%。在大多数亚组中显示出一致的PFS获益。中位OS分别为8.71个月和7.92 个月 (HR=0.963，P=0.7426），显示出与RAINBOW一致的OS获益。详见图1。
图1.PFS和OS结果
雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇组的ORR分别为26.5%和20.5%， DCR分别为76.8%和71.2%；中位DoR在雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇组中更长（4.34个月 vs 2.83个月）。
安全性
两组各有1例患者未接受研究治疗，因此总共有438例纳入安全性分析。
安全性分析显示，≥3级治疗期间不良事件发生率在雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇组和安慰剂联合紫杉醇组分别为76%和66%，最常见的为中性粒细胞计数减少（54% vs 39%）、白细胞计数减少（43% vs 29%）、贫血（16% vs 17%）、高血压（7% vs 6%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs <1%）。
结论
作为RAINBOW研究的桥接研究，RAINBOW-Asia研究目的是在以中国为主的研究人群中验证与全球注册试验RAINBOW一致的有效性和安全性。RAINBOW-Asia研究达到了预设的联合主要终点，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇治疗显著延长PFS并显示出与RAINBOW一致的OS获益。桥接研究RAINBOW-Asia以及RAINBOW的研究结果为雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇是中国晚期胃癌或GEJ腺癌患者有效的治疗选择提供了依据。
专家点评
沈琳教授：2014年，全球多中心Ⅲ期随机临床试验RAINBOW研究一举成功，基于患者OS和PFS的双重改善，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇成为多个国家和地区的胃癌标准二线治疗方案。RAINBOW研究是在北美、南美、欧洲、亚洲和澳大利亚27个国家的170个中心进行，共入组665例一线化疗（铂类+氟尿嘧啶类±蒽环类）后4个月内进展的晚期胃或GEJ腺癌患者，按1∶1分配，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇组与安慰剂+紫杉醇组的中位OS分别为9.6个月 vs 7.4个月，HR (95% CI) = 0.807 (0.678, 0.962)，P=0.017，中位PFS分别为4.4个月和2.9个月，HR (95% CI) = 0.635 (0.536, 0.752)，P＜0.0001。RAINBOW研究未有中国大陆人群入组，因此迫切需要雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇在亚洲特别是中国患者的二线治疗中验证RAINBOW的研究结果。于是中国的研究者发起了RAINBOW的桥接研究——RAINBOW-Asia研究，以评估雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇在以中国患者为主的亚洲人群的疗效和安全性。
RAINBOW-Asia研究入组的患者基本上代表了中国胃癌患者人群的特点，与RAINBOW研究入组的患者特征基本一致又不尽相同。总体上来说，与RAINBOW研究相比，RAINBOW-Asia研究入组的患者肿瘤原发于GEJ的比例更低；一线治疗至进展时间小于6个月的患者比例更低；0至2个转移部位的患者比例更高；伴有腹膜转移和腹水的比例更低；ECOG PS评分更差。
RAINBOW-Asia研究中，PFS的HR为0.765，中位PFS分别为4.14个月和3.15个月，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇的PFS的获益见于几乎所有的亚组，这与RAINBOW研究的结果一致。OS的HR为0.963，作为一项桥接研究，满足了与中国的监管当局沟通交流达成一致的预设的联合主要终点，即PFS分析的p值小于0.05，以及OS的HR点估计值小于1时即验证了与RAINBOW一致的疗效和安全性。
安全性方面，RAINBOW-Asia研究与RAINBOW研究一致，没有预期外的不良事件发生。
总之，RAINBOW-Asia作为一项桥接研究，达到了预先设定的目标，证实了雷莫西尤单抗（Ramucirumab）+紫杉醇在以中国人群为主的亚洲人群中具有与RAINBOW研究全球人群一致的有效性和安全性。相信基于RAINBOW-Asia研究的成功，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）将很快在中国获批，为寥寥无几的胃癌二线治疗增添新的更优的选择。
徐瑞华教授：晚期胃癌的治疗以化疗为主，疗效有限，患者整体预后不佳。相对于其他瘤种，胃癌的治疗进展较为迟缓，在一线治疗，自2010年获得成功的研究就是ToGA以及近期的CheckMate 649，分别使抗HER2和免疫治疗进入了胃癌的一线治疗，在联用化疗的基础上改善了患者生存。在二线治疗，研究的进展更是举步维艰，由于胃癌患者进入二线以后的体力状态已普遍较差，化疗目前以单药化疗为主且疗效不佳。基于REGARD研究和RAINBOW研究的成功，抗血管生成靶向药物雷莫西尤单抗（Ramucirumab）单药或雷莫西尤单抗联合紫杉醇已获FDA批准晚期胃癌二线治疗适应证，但该药尚未在中国获批。此次RAINBOW-Asia研究的成功可喜可贺，该研究由沈琳教授和我共同牵头，入组的是以中国人群为主的亚洲患者，研究的成功必将推动雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在中国的获批，改变中国的胃癌二线治疗格局，为中国的胃癌患者生命续航。
值得指出的是，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）的安全性和耐受性非常好，与治疗相关的不良反应如高血压临床易控，对生活质量无影响，这为雷莫西尤单抗（Ramucirumab）与其他治疗的联合奠定了良好的基础。
除了与化疗联合外，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）作为特异性靶向VEGFR2的血管生成抑制剂，与免疫治疗联合的潜在协同作用或将在靶免治疗中有更大的发挥空间。近来，靶免联合的治疗模式已在多个瘤种的治疗中取得了突破性的疗效，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）与免疫治疗联合的作用也值得探索与期待。期待雷莫西尤单抗（Ramucirumab）在中国的上市，也期待由雷莫西尤单抗（Ramucirumab）延伸出更多有价值的研究。
排版编辑：Myrna
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