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十邑论坛第114期 | 走近ASCO研究进展：靶向代谢和应激反应的新方向

2021年10月21日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。恶性肿瘤具有不同于正常细胞的代谢途径，这些代谢途径在为肿瘤生长提供能量的同时，也有望成为可治疗靶点。针对PARP7，谷氨酰胺酶-1（GLS-1）和酪蛋白水解蛋白酶P（ClpP）等的新型疗法已经初步取得了进展。第114期“十邑论坛”为您总结这些针对肿瘤代谢和应激反应的新型药物进展。

尹一解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

恶性肿瘤细胞通过对代谢途径重新编程而获得生长所需能量，这也成为抗肿瘤治疗的靶点。最近的策略专注于肿瘤氨基酸代谢。同时，改变的肿瘤代谢也和肿瘤免疫微环境（TME）有关，临床前研究表明靶向谷氨酰胺酶和精氨酸酶可以克服免疫检查点抑制剂（ICI）耐药。

新型PARP7抑制剂RBN-2397治疗进展期实体瘤的第一个人体1期研究（摘要号：3000）

Ⅰ型干扰素（IFN）存在于所有脊椎动物中。JAK-STAT信号通路激活可以诱导Ⅰ型IFN表达，导致IFN刺激基因转录。1986年，IFN-α 2a获批用于治疗毛细胞白血病。多聚ADP核糖聚合酶（PARP）酶参与和DNA损伤修复相关的细胞过程，PARP也在先天免疫反应中发挥作用。

RBN-2397的1期研究采用3+3剂量递增模式间歇或持续给药，入组患者为经治多种实体瘤患者，以肺癌和乳腺癌患者为主。药物主要毒性是骨髓抑制，胃肠道毒性和肝毒性。剂量限制毒性（DLT）包括3级发热性粒细胞缺乏症，4级转氨酶升高，发生于500 mg剂量组。

疗效方面，50例患者中3例发生反应，其中1例乳腺癌患者发生深度缓解（图1）。疗效最佳的10例患者都使用间歇治疗方式。一例反应的肺鳞癌患者基线表达PARP7，治疗期间出现M1肿瘤相关巨噬细胞增多。

图1 RBN-2397治疗反应

药物的进一步研究中，很多问题还有待解答。一是作用机制，最近研究显示PARP7可负调控HIF-1，促进c-Myc和雌激素受体降解，这可能和乳腺癌队列相关。第二，剂量和方案应以生物学活性为基础，可能在不同剂量下作用于不同靶点，扩展队列中将用外周血和活检结果进行证实。第三，和免疫细胞相比，PARP7抑制剂对肿瘤细胞的作用还有待明确。另外PARP7表达作为生物标志物的作用还需要进一步讨论。

强效选择性GLS-1抑制剂IACS-6274（IPN60090）治疗分子选择性实体瘤患者的1期研究（摘要号：3001）

谷氨酰胺是血液中最丰富的氨基酸，是细胞快速增殖的重要代谢燃料，谷氨酰胺在线粒体中通过GLS催化转化为谷氨酸，谷氨酸转化为三羧酸循环的中间产物α酮谷氨酸，在ATP的产生中起到重要作用。在20世纪50年代发现谷氨酰胺拮抗剂DON具有抗肿瘤活性，但是胃肠道反应很重。近来选择性GLS1抑制剂和DON前药似乎具有更好耐受性而引入临床研究，包括ACS-6274，CB-839和DRP-104等。

ACS-6274在KEAP1突变和ASNS低表达卵巢癌等肿瘤中均显示出临床前活性，并显示出和PD-1抑制剂的协同活性。然而在KRAS和TP53突变ICI耐药的小鼠模型中ACS-6274单药治疗无效。同时ACS-6274具有免疫调节特性，可减少Treg细胞和改变CD8+/Treg细胞比例。

大多数ACS-6274敏感肿瘤具有KEAP1，KRAS和STK11突变。已有研究表明KEAP1功能缺失突变在ICI耐药中起作用，STK11/KEAP1共突变患者接受帕博利珠单抗±化疗治疗的反应率较低。20例接受ACS-6274治疗的患者中17例疾病稳定（SD），12周疾病控制率（DCR）60%，临床获益最久的患者是ICI耐药黑色素瘤患者，其次是ASNS低表达卵巢癌患者。1例STK11突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者病情稳定超过6个月，而STK11/KEAP1共突变患者无明显获益（图2）。获益的黑色素瘤患者均为BRAF野生型。

图2 ACS-6274治疗反应

未来还有若干问题需要解答，例如之前接受过的CTLA-4和PD-1抑制剂对黑色素瘤患者疗效的影响，BRAF突变黑色素瘤患者和KRAS突变NSCLC患者接受ACS-6274治疗疗效如何，延长的SD是否可转化为最终生存获益，如何治疗STK11/KEAP1共突变患者等。

多巴胺D2样受体（DRD2）拮抗剂/ClpP激动剂ONC201治疗神经内分泌肿瘤的2期研究（摘要号：3002）

ONC201是肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）诱导化合物，通过抑制AKT和ERK活性诱导转录TRAIL。ONC201是DRD2的选择性拮抗剂，也是ClpP的直接激活剂。ClpP是位于线粒体内的丝氨酸蛋白酶，调节氧化磷酸化。临床前研究显示ONC201在DRD2阴性乳腺癌和子宫内膜癌等细胞系中表现出活性，活性不依赖于TRAIL受体。

ONC201安全性良好，在10例神经内分泌肿瘤患者队列中未观察到DLT和3~4级治疗相关不良事件（TRAE），没有治疗相关严重不良事件（SAE）。所有TRAE均为1级。

10例患者中5例接受过化疗，5例仅接受过局部治疗。ONC201治疗的反应率达到50%，3例患者治疗时间超过30个月（图3）。患者中5例具有SDHB突变，其中3例达到部分缓解（PR），1例SD，1例进展（PD。）

图3 ONC201治疗反应

将来需要解答的问题是药物的作用机制，例如在DRD2低表达肿瘤中的活性是否依赖于ClpP；患者体细胞和胚系突变状态是否重要；给药应每周一次还是两周一次；以及生物标志物方面，仅关注DRD2，ClpP，还是还存在其他线粒体靶标。

综上，这些代谢和应激反应相关疗法都极具希望，药物在多位患者中的SD可能引起长期的免疫驱动反应。需要进一步探索药物的最佳剂量和方案。另外在药物开发中，生物标志物是这些药物发展的关键。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/114.pptx

责任编辑：Amy
排版编辑：xiaodong