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【CDK4/6i学院】2021 ESMO-徐兵河教授：PALOMA-4等多项研究公布，聚焦亚洲患者，获得更长生存和更优生活质量

2021年10月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是最具影响力和权威性的全球顶级临床肿瘤会议之一，2021年ESMO年会已经于9月16日~21日正式召开。在乳腺癌专场上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授报道了一项迄今在亚洲晚期乳腺癌患者中进行的最大规模的CDK4/6抑制剂联合治疗的PALOMA-4研究，研究证实哌柏西利（PAL）联合来曲唑（LET）一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌绝经后亚洲女性患者具有显著疗效和安全性。同时，在一项回顾性研究中，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案的早期中性粒细胞减少可以预测使用哌柏西利获得更长OS的优势人群，为临床应用再添浓墨一笔。【肿瘤资讯】特别邀请到中国医学科学院的徐兵河教授就2021 ESMO大会中CDK4/6抑制剂哌柏西利的相关内容进行深入解读。

徐兵河

主任医师，北京协和医学院长聘教授，博士生导师

曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长

PALOMA-4研究：PAL+LET vs PBO+LET在绝经后HR+/HER2-亚洲晚期乳腺癌患者的疗效和安全性（摘要号：228MO）

研究背景

在过去40年中，亚洲女性乳腺癌的发病率迅速增加。PALOMA-2研究既往亚组分析表明，PAL + LET一线治疗ER+/HER2- ABC绝经后亚洲女性可能有效。PALOMA-4研究进一步评估PAL + LET在亚洲患者中疗效和安全性。

研究方法

PALOMA-4是一项国际、双盲、III期临床研究，将340例既往未接受过全身治疗的绝经后ER+/HER2- ABC亚洲女性患者以1:1随机分配至PAL（125 mg/日口服；给药3周，停药1周）+ LET（2.5 mg/日口服；连续）治疗组或安慰剂（PBO）+ LET的对照组。主要终点是经研究者评估的Kaplan-Meier分析中的无进展生存期（PFS）；组间比较使用分层对数秩检验。次要终点包括客观缓解率（ORR）和安全性；组间比较使用Cochran-Mantel-Haenszel检验，并总结安全性。

PALOMA-4的研究设计

研究结果

随机分配患者（n=340）（PAL + LET，169；PBO + LET，171）。总生存期的中位随访时间为52.8个月。两组之间的基线特征基本相似。在数据截止时（2020年8月31日），基于研究者评估的中位PFS PAL + LET组为21.5个月，PBO + LET组为13.9个月（风险比HR=0.68，95%CI 0.53~0.87，P=0.0012）。

PALOMA-4研究的PFS数据

安全性方面，PAL + LET组vs. PBO + LET组最常见的3/4级不良事件（AE）为中性粒细胞减少（84.5% vs. 1.2%）、白细胞减少（36.3% vs. 0.6%）、血小板减少（6.5% vs. 0.6%）和贫血（4.8% vs. 1.8%），仅PAL + LET组报告发热性中性粒细胞减少症（2.4%）。

PALOMA-4的安全性数据

结论

PALOMA-4是迄今在亚洲ABC患者中进行的最大规模的CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）研究，证实了PAL + LET作为一线治疗ER+/HER2- ABC绝经后亚洲女性患者的疗效和安全性。

哌柏西利：早期中性粒细胞减少是否可成为潜在的疗效标志物？（摘要号250P）

研究背景

哌柏西利治疗相关的早期中性粒细胞减少症与无进展生存期（PFS）延长相关。本研究的目的是确定在研究队列中，早期中性粒细胞减少症是否与哌柏西利联合氟维司群或芳香化酶抑制剂的治疗反应相关。

研究方法

回顾性研究，包括2016年12月至2021年1月期间开始哌柏西利治疗的所有患者。从电子临床记录中获得人口统计学和临床数据。主要终点包括PFS和OS（总生存期）。早期中性粒细胞减少定义为前2个治疗周期内中性粒细胞绝对计数(ANC)的最低值。通过KaplaneMeier生存曲线分析PFS和OS，比较中性粒细胞减少等级，使用对数秩检验检查生存曲线之间的差异。同时采用多因素Cox比例风险回归模型预测OS。

研究结果

共纳入78例患者。人口统计学和临床特征见表。

34例患者(43.6%)需要降低≥1次剂量。在前两个周期中，69例患者（88.5%）发生1-4级中性粒细胞减少。在前两个周期发生2-4级中性粒细胞减少症的患者与中位OS显著延长相关（P=0.020）。校正潜在的共同影响因素（基线ACN、年龄和体重）后，2-4级中性粒细胞减少仍与OS延长显著独立相关(HR=0.30，95%CI 0.11~0.81，P=0.018)。

前2周期不同等级中性粒细胞减少患者的OS

结论

哌柏西利治疗相关的早期中性粒细胞减少症与OS延长显著相关，该研究证实中性粒细胞减少症可能是哌柏西利的疗效标志物。

专家点评

PALOMA-2系列研究以及美国真实世界研究均证实了CDK4/6抑制剂哌柏西利能够为内分泌敏感或内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来PFS以及OS的获益。在PALOMA-2研究中，与芳香化酶抑制剂（AI）相比，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌一线治疗可显著延长PFS（27.6 vs 14.5个月），疾病进展风险下降42%。同时，所有亚组人群均可从哌柏西利一线治疗中获益，其中仅骨转移患者获益最为明显，哌柏西利治疗组的中位PFS可达36.2个月，疾病进展风险下降59%。另外，基于Flatiron EHR 数据库的哌柏西利美国真实世界研究验证了RCT的结果，并于2021年刊登于Breast Cancer Research杂志。此研究共纳入1430例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中一线使用哌柏西利联合LET治疗的患者772例，一线使用LET单药的患者658例。PSM敏感性分析显示，哌柏西利联合治疗组较LET单药治疗组降低死亡风险42%，降低了疾病进展风险46%，两者的中位OS分别为未达到 vs 43.1个月，两组的中位PFS为20.2 vs 11.9个月。同时哌柏西利联合治疗组在各亚组均有一致的OS和PFS获益，无论年龄、伴或不伴有内脏转移或单纯骨转移患者。这项真实世界研究证实了一线使用哌柏西利联合内分泌治疗较LET单药可为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者带来显著的生存获益。

本次在亚洲HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行的最大规模的CDK4/6抑制剂研究PALOMA-4，进一步证实了哌柏西利应用于亚洲女性患者的疗效和安全性。CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者可显著延长PFS至21.5个月，降低疾病进展风险32%，同时在可测量疾病患者中，有效率可达43%以上。安全性方面，最常见的不良反应仍然为中性粒细胞减少，但发热性中性粒细胞减少少见，仅2.7%。总体来说，亚洲HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线使用哌柏西利联合内分泌治疗的疗效和安全性与全球人群一致。

另外，既往研究显示哌柏西利最常见的不良反应是中性粒细胞减少，PALOMA-2研究显示，哌柏西利联合内分泌治疗组因中性粒细胞减少而导致永久停药的比例仅为1.1%，发生率相对较低。MADELINE真实世界研究结果显示，相比于未出现中性粒细胞减少的患者，并没有表现出QoL的下降，且中性粒细胞减少的发生率也随治疗时间延长下降，哌柏西利具有良好的安全性。在本次ESMO大会公布的回顾性研究中，结果显示，相较于既往未发生中性粒细胞减少的患者而言，哌柏西利联合治疗前2周期发生中性粒细胞减少的患者，OS延长更为显著，早期中性粒细胞减少可以帮助临床医生寻找使用CDK4/6抑制剂哌柏西利更佳获益的人群，为临床诊疗实践人群筛选更推进一步。

基于PALOMA系列研究丰富的循证依据和优异的研究数据，《晚期乳腺癌国际共识指南第五版》（ABC5）、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：乳腺癌（2021版）》等国内外多部指南，均将CDK4/6抑制剂联合ET作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的首选推荐。同时，本次PALOMA-4研究的数据及疗效预测指标探索，为哌柏西利在亚洲人群的应用以及OS获益人群提供了更详尽的循证医学证据，期待后续哌柏西利能够跟我们带来更多惊喜和亮点，造福广大中国女性患者。

参考文献

1. PALOMA-4: Primary results from a phase III trial of palbociclib （PAL） + letrozole （LET） vs placebo （PBO） + LET in Asian postmenopausal women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative （ER+/HER2–） advanced breast cancer （ABC）. 2021 ESMO abstract 228MO.

2. Effect of palbociclib (PAL) + endocrine therapy (ET) on time to chemotherapy (TTC) across subgroups of patients (pts) with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor2-negative(HR+/HER2-) advanced breast cancer(ABC): Post hoc analyses from PALOMA-2 (P2) and PALOMA-3 (P3). 2021 ESMO abstract 234P

3. Palbociclib: Early treatment-related neutropenia as a potential pharmacodynamic marker? 2021 ESMO abstract 250P

责任编辑：JO
排版编辑：YJK