嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是近年来备受瞩目的、新兴的肿瘤治疗新技术，尤其是在淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等血液恶性疾病治疗中取得了骄人的成绩。目前国内也获批上市了两款CAR-T细胞治疗产品，为国内广大的血液肿瘤患者带来了新的治疗选择。与此同时，CAR-T细胞治疗相关的某些不良事件（AE；如细胞因子风暴[CRS]）也愈来愈受到关注。近日，浙江大学医学院附属第二医院血液科钱文斌教授团队进行了一项大型系统回顾和荟萃分析，探讨了CRS和神经毒性(NS)的综合发生率和严重程度等情况，为临床医生的临床实践提供了重要参考。该分析的最新结果于2021年8月3日发表于Cancers杂志上。
浙江大学医学院附属第二医院血液内科 主任
浙江大学血液病研究所 副所长
中国医师协会血液科医师分会 委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 委员；淋巴瘤学组 副组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员
中华血液学会 淋巴细胞疾病学组、感染学组 委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟专家委员会 委员
中国研究型医院学会罕见病分会 常务理事
浙江省医学会血液学分会 侯任主委
浙江省医师协会血液医师分会 副会长
浙江省抗癌协会血液淋巴专委会 副主任委员
以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、Leukemia、J Hematol & Oncol、Signal Transduction and Target Therapy和Cancer Communication等国际知名刊物发表SCI论文60余篇
主持国家自然基金重点项目1项和面上项目4项、国家重点研发计划精准医学研究重点专项子课题、国家科技支撑计划子课题和浙江省重点研发计划等
作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项
研究背景及方法
CAR-T细胞成功治疗恶性血液病引发了广泛的临床关注以及促进了新型CAR-T疗法的开发，这同时也对医生和研究人员识别和处理治疗相关毒性提出了挑战。钱文斌教授团队从PubMed、DE、美国血液学会和Cochrane图书馆的数据库中系统检索和回顾了84项符合条件的研究，共纳入2592例患者。搜索时间从数据库建立到2020年10月1日。采用贝叶斯逻辑回归模型进行Meta分析和亚组分析，旨在评估治疗相关毒性(如CRS和NS)的发生率，并分析不同靶点和瘤种之间的差异。
研究结果
合格研究和特征
在筛选和资格评估后，本次分析最终纳入了国际上84项临床研究，包含2592名患者。针对不同肿瘤细胞抗原的CAR-T细胞有19种。CAR-T细胞的种类包括：血液系统恶性肿瘤的CD19、CD20、CD22和BCMA等，以及实体瘤的癌胚抗原(CEA)、表皮生长因子受体(EGFR)等。这些研究中涉及7类恶性血液病的治疗，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）、霍奇金淋巴瘤（HL）等。另外，这些研究中还涉及11种实体瘤的治疗，包括结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌、胆道癌等。这些研究大多在美国(46项研究，52.8%)或中国(17 项研究，29.5%)进行。
CRS发生情况
来自55项研究的1700名患者中，共有1244名患者发生了任何级别的CRS，合并患病率为77%，而58项研究报告的2239例患者中有567例患者的CRS分级为3级或更高，合并患病率为29%。研究团队观察到，在恶性血液病患者中，所有级别的CRS毒性发生率为81%，高于实体瘤患者CRS发生率37%。同样，与实体瘤患者(19%)相比，恶性血液病患者的3级及以上CRS发生率也更高(29%)。
NS发生情况
来自39项研究的544/1456名患者和45项研究的611/2044名患者分别出现至少一种任何级别和3级及以上的NS。个体研究的合并估计任何级别NS发生率为40%，3级及以上NS发生率为28%。亚组分析结果证实，与实体瘤患者(任何级别NS发生率32%)相比，恶性血液病患者任何NS发生率更高（40%）。
治疗相关死亡发生情况
29项研究报告了至少1例与治疗相关的死亡，总共报告了53例此类死亡。治疗相关死亡的总体合并发生率为1%，其中恶性血液病患者(1%)高于实体瘤患者(0%)。
按瘤种类型对AE发生率进行亚组分析
研究团队根据瘤种类型和CAR-T类型将84项已确定的研究分为18个不同的类别，其中12项针对恶性血液疾病。在CD19-ALL中观察到较高的任何级别CRS事件发生率(88%)，在CD30-HL、NKG2D-MM/AML/MDS、实体瘤相关的CAR-T治疗中观察到任何级别CRS事件发生率相对较低(低于20%)。在ALL和NHL的抗CD19 CAR-T治疗以及MM的抗BCMA CAR-T治疗中观察到较高的3级CRS事件发生率（25%～36%）。在CD22-ALL、CD30-HL、Ley-AML、NKG2D-MM/AML/MDS以及实体瘤相关的CAR-T治疗中，很少观察到3级或更高级别的CRS事件。这些结果表明，与实体瘤相比，恶性血液病的全级和3级及以上的CRS事件发生率更高。
图1 基于瘤种类型的3级或更高级别CRS发病率的排名
任何级别和3级或更高级别的NS也按癌症类型进行了亚组分析。在CD19-NHL中也观察到更高的3级或更高的NS事件发生率，而实体瘤中未报告NS事件。
图2 基于瘤种类型的3级或更高级别NS的发病率排名
对抗CD19 CAR-T相关3级CRS进行亚组分析
图3 抗CD19 CAR-T相关≥3级CRS事件发生率的亚组分析
讨论与结论
CAR-T疗法是最有前途的肿瘤治疗方法之一，目前全球范围内已经获批上市了多个CAR-T细胞产品，为患者带来治疗希望的同时，也带来了相应的安全隐患。钱文斌教授团队联合上海同济大学附属同济医院梁爱斌教授团队和美国杜克大学Young KH教授开展的这项系统综述，总结了已发表的临床试验中血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者中与CAR-T相关的不良事件发生情况。据我们所知，这是在CAR-T治疗中观察到和遇到的治疗相关不良事件最大和最全面的荟萃分析。
本次分析中有几个发现值得关注。首先，凝血功能障碍作为CRS的常见表现，在严重病例中可能发展为DIC，是CAR-T相关死亡的重要原因之一，在本次报告中约占10%。其次，在临床试验中，大约1/3接受CAR-T治疗的患者至少出现了一种任何级别的NS，并且恶性血液病的发病率(40%)略高于实体瘤(32%)。尽管CAR-T治疗导致常见的CRS和NS，但研究中由于早期药物干预，与CAR-T治疗相关的死亡率相对较低(不超过1%)。
长期以来，CAR-T治疗对不同肿瘤、不同靶点的CRS和NS发生率的综合分析较少。先前荟萃分析显示恶性血液病患者的CRS率显著高于实体瘤患者(任何级别67%vs.35%)，NS率也略高于实体恶性肿瘤患者(任何级别9% vs.6%)，而本次研究获得结果与上述研究的结果一致。那么，恶性血液病这些不良事件发生率为什么高于实体瘤呢？原因尚不知晓。据先前报道，恶性血液病患者的ORR(约71%)显著高于实体瘤患者(约20%)，以此推测CRS的发生率可能与CAR-T治疗的疗效有关，CRS产生的机制来源于CAR-T治疗的机制。
另外，在关注不同的CAR-T靶点时，研究团队发现在接受CD19 CAR-T治疗的患者中观察到高于高于接受其他CAR-T靶点治疗的患者的CRS和NS发生率。
研究团队进一步做了亚组分析以调查影响CAR-T相关不良事件的潜在因素。结果发现较高的CAR-T细胞输注剂量是增加CRS和NS发生率的重要因素，而淋巴清除方案(包括或不包括氟达拉滨)不影响CRS或NS的发生；儿童和年轻患者有CRS的风险，而成人有更高的NS风险；种族或地理差异影响CAR-T相关毒性，与中国相比，美国的NS发病率较高，而CRS发病率较低；同种T细胞来源是CRS发生的重要因素；与CD28或4-1BB共刺激相比，使用CD28联合4-1BB共刺激的第三代CAR-T显著降低了CRS率。
总之，钱文斌教授团队开展的这项大型系统分析表明，常见的CAR-T相关不良事件如CRS和NS的发生率，恶性血液病患者高于恶性实体瘤患者，尤其是ALL和NHL患者。CAR-T相关死亡的主要原因是早期药物干预导致的严重CRS，死亡率低于1%。另外，肿瘤类型、CAR-T靶点和输注剂量影响不良事件的发生。患者的年龄、种族以及与CAR-T产生过程相关的因素(如载体)也可能与不良事件的发生有关。CAR-T相关不良事件的全球概述可供临床医生参考，指导临床实践。
ZUMA-1研究是最早的探讨CAR-T应用疗效和安全性的研究，当时人们对于CAR-T相关不良事件如CRS和NE的理解还不够深入，缺乏经验，导致不良事件的发生率“虚高”。后来，随着CAR-T应用的愈加广泛、临床治疗经验的积累，临床医生对CRS和NE的识别、分级和管理都获得了极大的改善，积累了丰富的经验，严重不良事件的发生率也相应下降。随着一系列优化不良事件管理的研究数据公布，如早期使用托珠或小剂量激素干预等，CRS和NE的发生率和严重程度进一步降低，我们的研究中由于药物的早期干预使得与CAR-T治疗相关的死亡率相对较低(不超过1%)。
医院及科室介绍
浙江大学医学院附属第二医院创建于1869年，原名广济医校，是浙江省西医的发源地，有着悠久的历史，建国以来，浙大二院传承创新，砥砺前行，成为国际化的综合性医疗中心，2020年医院门诊量达到562万人次。浙大二院血液科于1970年正式建科，50余年来治愈了很多患者，其淋巴瘤/骨髓瘤团队注重成人淋巴瘤/骨髓瘤多学科精准诊断和治疗，开展了细胞治疗、免疫治疗和一系列临床试验，创设了淋巴瘤专病门诊、远程会诊、MDT多学科诊疗模式。钱文斌教授作为学科带头人、博士生导师，带领团队推进了淋巴瘤规范化诊疗和多学科诊疗模式的开展、CAR-T细胞治疗以及造血干细胞移植技术的临床应用。随着CAR-T细胞治疗技术的进步，作为国内CAR-T领域的先行者，浙大二院血液科团队将在钱教授的带领下，为治愈肿瘤、延长患者生命做出最大努力。
Lei,W.;Xie,M.;Jiang,Q.; Xu, N.; Li, P.; Liang, A.; Young, K.H.; Qian, W. Treatment-Related Adverse Events of Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR T) in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers2021,13,3912.
排版编辑：Chris
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