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全球首个BCMA靶向疗法，Belantamab Mafodotin 单药治疗复发或难治性多发性骨髓瘤疗效优越

2021年10月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年8月6日，美国食品和药物管理局（FDA）批准BLENREP（Belantamab Mafodotin，GSK2857916）作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括一种抗CD38抗体、一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。该药是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体药物偶联物（ADC），Belantamab Mafodotin-blmf是全球首个获批的首个抗BCMA（B细胞成熟抗原）疗法。这次获批主要是基于DREAMM-2研究。这项研究先后发表于Lancet Oncology和Cancer上。今天我们就一起来回顾和学习DREAMM-2这项重磅研究。

封面lancet onco.jpg 封面cancer.png

研究背景

B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）是一种跨膜的糖蛋白受体（非酪氨酸激酶受体），是肿瘤坏死因子家族的成员。其主要在成熟的B细胞表面表达，少量的在造血干细胞或其他组织细胞中表达。BCMA的配体分子为BAFF（B cell activating factor）和APRIL（a proliferation-inducing ligand）。BCMA的信号通路在正常的生理状态下可以促进B细胞分化成浆细胞，维持长生命周期骨髓浆细胞的稳态。BCMA在MM患者的骨髓浆细胞中过量表达，过量表达的BCMA可以通过细胞内的AKT、MAPK以及(NF)-κB信号通路，刺激恶性浆细胞的增殖，维持其活性，从而促进疾病的进展。阻断BCMA信号通路后，可以抑制恶性浆细胞的增殖，抑制/缓解病情的进展，因此BCMA是MM临床治疗的一个很好的靶点。另外，细胞膜上的BCMA蛋白还可以被体内的γ-分泌酶切割，切割后的BCMA蛋白在血清中处于游离状态，被称为可溶的BCMA蛋白（sBCMA）。sBCMA可以和配体形成复合物，从而降低血清中配体的浓度、阻断配体和膜结合型BCMA的结合，阻止BCMA信号通路（图1）。

BCMA IN MM.jpg

图1 BCMA蛋白及MM的生物学机制

在临床上，MM患者的血清中可以检测到大量的sBCMA蛋白，研究发现其含量越高，经治疗的患者的PFS和OS越不理想。之前DREAMM-1阶段的1期研究中，Belantamab Mafodotin显示出单药活性，该研究用于接受大量预处理的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。因此研究者们在DREAMM-2研究中进一步研究了Belantamab Mafodotin的安全性和活性。

研究方法

DREAMM-2是一项开放标签、双臂、2期研究，在全球8个国家的58个多发性骨髓瘤中心进行。年龄≥18岁复发或难治性多发性骨髓瘤患者，在接受三线或更多线治疗后疾病进展，对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂耐药，对抗CD38单克隆抗体耐药或不耐受（或两者兼有），ECOG评分0~2分。患者按1:1随机分配，并根据先前的治疗线（≤4 vs >4）和细胞遗传学特征分层，以接受在每个治疗周期的第1天，每3周通过静脉输注2.5 mg/kg或 3.4 mg/kg的Belantamab Mafodotin分组，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。意向治疗人群包括所有随机分组的患者，无论是否接受治疗。安全人群包括接受至少一剂 Belantamab Mafodotin 的所有患者。主要终点是意向治疗人群中随机分配的患者达到总体缓解的比例，由独立审查委员会评估。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，且正在进行中。NCT03525678。该研究方案如下图（图2）。

BCMA 研究方案图.jpg

图2 DREAMM-2研究方案

研究结果

疗效

2018年6月18日至2019年1月2日期间，共入选了293名患者，其中196名纳入意向治疗人群（2.5 mg/kg组97名，3.4 mg/kg组99名）。截至 2019 年6月21日（主要分析数据截止日期），2.5 mg/kg组中的97名患者中有30名（31%；97.5% CI 20.8~42.6）和34名（34% ; 23.9~46.0) 3.4mg/kg组中的99名患者实现了总体缓解。随后，该研究继续进行，截至2020年1月31日，10%的患者仍接受Belantamab Mafodotin 2.5 mg/kg的治疗。97名患者中有31名（32%；97.5% CI 21.7%~43.6%）获得了总体缓解，18名获得了非常好的部分缓解或更好的缓解。中位持续缓解时间、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为11.0个月（95% CI，4.2个月至未达到）、13.7个月（95% CI，9.9个月至未达到）和2.8个月（95% CI , 1.6~3.6个月）。具体疗效数据见下图（图3和图4）。

图3 Belantamab Mafodotin缓解率及缓解持续时间

MM_BCMA疗效2.png

图4 Belantamab Mafodotin生存曲线

安全性

安全人群中最常见的3~4级不良事件是角膜病变（2.5 mg/kg组95名患者中有26名 [27%]，3.4 mg/kg组99名患者中有21名[21%]）、血小板减少症（19 [20%] 和 33 [33%]）、贫血（19 [20%] 和25 [25%]）； 2.5 mg/kg组95名患者中有38名 (40%) 和3.4 mg/kg组99名患者中有47名 (47%) 报告了严重不良事件。 2例死亡可能与治疗相关（2.5 mg/kg组中的1例败血症和3.4 mg/kg组中的 1例噬血细胞淋巴组织细胞增生症）。随后继续进行的13个月随访发现，高危细胞遗传学或肾功能损害患者的缓解和生存结果与总体人群的结果一致。髓外疾病患者的预后较差。在出现临床缓解和延长了给药延期（>63 天；主要是因为角膜事件）的患者中，88% 的患者在首次延长了给药期延期的期间保持或加深了缓解。总体而言，本次随访期间没有新的安全事件出现。

研究结论

单药Belantamab Mafodotin 在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出具有安全性可控的抗骨髓瘤活性。之后，延长的随访证实了在经过大量预处理的RRMM患者中，Belantamab Mafodotin持续临床有效且没有新的安全事件出现。

讨论

MM的治疗已从传统的联合化疗发展到免疫疗法、细胞疗法等综合治疗方式，随着治疗时间的延长，复发难治性患者成为了临床治疗MM的新挑战。目前，虽然靶向BCMA疗法在临床试验中取得了较好的疗效，但在此基础上亟需扩大临床试验例数，进一步验证及探索其在中国R/R MM患者中的有效性和安全性。随着更多的临床试验开展，包括CAR T在内的各种治疗将不断完善，为R/R MM 患者的治疗带来新的希望。

参考文献

1. Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy. Cho. Front Immunol.2018 Aug 10;9:1821.

2. Lonial. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol, 2020 Feb;21(2):207-221.

3. Lonial. Longer term outcomes with single-agent belantamab mafodotin in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: 13-month follow-up from the pivotal DREAMM-2 study. Cancer, 2021 Jul 27.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2021年10月10日

肖雄

钟山县人民医院 | 肿瘤内科

已经学习，受益匪浅。。

2021年10月08日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

Belantamab Mafodotin 单药治疗复发或难治性多发性骨髓瘤疗效优越

2021年10月08日

刘海峰

安徽中科庚玖医院 | 血液内科

非常好！