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十邑论坛第111期 | 走近ASCO研究进展：SHP(2)相关抑制药物研究进展

2021年10月01日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。SHP是NRG1融合、Her2过表达、Her3过表达等多条信号通路的汇合节点，通路相关的SHP2抑制剂，NRG1融合抗体和抗Her2治疗均取得初步进展。第111期“十邑论坛”将SHP(2)相关抑制药物的研究进展进行介绍。

尹一解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

SHP2是受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路上的汇合点，多种信号通路如HER2，HER3，NRG1等通过SHP2传导生物信号，进而起到促进肿瘤细胞增殖、生存和肿瘤转移的作用（图1）。多种SHP通路相关药物已经取得了初步进展。

图1 SHP2在信号传导中的作用

TNO155的首个人体研究

在TNO155的首个人体研究中纳入了125例结直肠癌（CRC）、胃肠间质瘤（GIST）、非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤患者，可能由于入组RAS突变患者过少，仅有7例（5.6%），因而最终反应率有限。研究中共发生11例剂量限制毒性（DLT），包括左室射血分数（LVEF）下降，腹泻和肝酶升高，均可逆。6例LVEG下降的患者中，仅3例LVEF＜50%。LVEF下降和剂量计划、最高血药浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）无关。大多数不良事件（AE）为1~2级和靶向毒性，心脏毒性发生率为10%，均在1周内缓解，毒性可逆，不需要停药。没有视网膜毒性的报道。当每日剂量＞20 mg时出现靶效应，配对活组织检查显示基因下调，激酶途径上调和免疫抑制的骨髓细胞，然而转录组研究对于理解耐药作用有限。TNO155作为单药应用时活性有限（图2）。

图2 TNO155治疗的最佳靶病灶改变

靶向磷酸酶抑制依旧很具有挑战性，保守的催化口袋阻碍了特异性抑制剂的发展。磷酸酶的催化位点结合带有负电荷的化合物，这些化合物口服生物利用度较差。因此，开发了新型选择性SHP2变构抑制剂。SHP2也调节PD-1通路，未来可研究TNO对T细胞浸润的影响。

TNO155的临床活性可能受到RAS突患者比例过低的影响。另一种新型SHP2抑制剂RMC-4630的反应富集于KRAS G12C突变和NF1功能丢失肿瘤，且有反应的患者中观察到T细胞浸润增加。因此，药物可能会通过联合用药起效。BRAF/MEK抑制剂的适应性耐药是通过RTK广泛激活介导的，SHP2抑制剂是一个转化节点下游的多重RTK，在BRAF阳性CRC临床前研究模型中，BRAF抑制剂的获得性耐药通过SHP2激活介导，为后续联合用药提供了理论依据。KRAS G12C和SHP2抑制剂的组合已经开始进行临床研究，对 KRAS G12C抑制剂的耐药可能是多克隆性，对于基线和耐药后多时间点检测发现KRAS G12C抑制剂耐药包括KRAS G13D等突变，不一定是由SHP2驱动，为解决多克隆耐药性，可能需要能结合G12C的GTP结合状态的新型G12C抑制剂，或可延迟耐药的组合。肿瘤可发生耐药，可能需要从以肿瘤蛋白为中心转化为以信号通路为中心，合理的组合应包括信号通路抑制剂，针对驱动突变的抑制剂和反馈抑制剂。

此外，该通路的垂直抑制剂可能导致重叠毒性，一项研究显示SHP2抑制剂和MEK抑制剂联合使用使50%的患者剂量中断，可能需要间歇用药。

双特异性Her2/3抗体Zenocutuzumab治疗NRG1融合胰腺腺癌（PDAC）和实体瘤的2期研究

Zenocutuzumab的2期研究显示药物安全性良好，3级治疗相关AE发生率＜3%，没有患者因AE停药，没有心脏毒性发生。NRG1融合PDAC多为KRAS野生型，研究纳入12例PDAC患者和25例NSCLC患者，结果发现PDAC患者似乎有更高的缓解率（分别是42%和25%）。药物总体客观反应率（ORR）为29%（图3）。

图3 Zenocutuzumab治疗反应

对于融合基因的检测，RAN测序优于DNA测序。KRAS野生型年轻PDAC患者应考虑行NTRK，ALK和NRG1等融合基因检测。目前针对基因融合已经批准的药物多为小分子靶向药物，抗体和小分子药物孰优孰劣还需要在将来的研究中进行比较。而可有效治疗的NRG融合类型，药物对脑转移的活性和耐药机制等均需要继续探索。多重耐药的PDAC患者缺乏有效治疗，目前研究显示NRG1融合和不良预后有关，Zenocutuzumab有可能为此类患者带来新的治疗希望。

MyPathway篮子研究HER2通路

既往研究发现，抗Her2治疗获益仅限于KRAS野生型患者。不同类型肿瘤对抗Her2治疗反应不一，其中唾液腺癌患者ORR可达到61%（图4）。研究中，Her2扩增和/或过表达患者ORR为23%。研究发现Her2扩增而免疫组化（IHC）没有过表达的患者反应较差，ORR仅有5%。Her2扩增可发生变化，在原发肿瘤及转移灶中不同。而在Margetuximab+帕博利珠单抗治疗胃癌的研究中，细胞游离DNA（cfDNA）检测Her2扩增的患者ORR更高，可能此类患者中Her2扩增是其进展的驱动因素。

图4 KRAS野生型不同类型肿瘤ORR

因此，未来明确检测的时间节点十分重要，并需要改善患者选择，使用实时方法（如cfDNA）克服时空异质性，并明确对Her扩增而无过表达患者的最佳治疗。多款抗Her2药物陆续获批，需要在将来的研究中明确其最佳治疗排序。同时对于疾病生物学的理解有助于更好应用这些药物。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Yoly
排版编辑：晓栋