靶向CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-晚期乳腺癌解救治疗带来突破性进展，无论年龄大小、内脏转移/非内转转移（仅骨转移）、内分泌敏感/耐药等各个亚组均有显著临床获益，同时真实世界研究同样证实了靶向CDK4/6抑制剂的PFS和OS获益，且在各个亚组获益一致。在2021年国内外各项指南中均推荐CDK4/6抑制剂联合治疗方案作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的首选方案。本文将分享一例术后复发的绝经前、多发肺转移、内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线治疗使用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI及OFS方案，3个月后肺部转移灶完全消失，疗效达到CR，并且安全性良好，获得了20个月的无进展生存期（PFS），目前仍在持续获益中。
病例介绍
江南大学附属医院
肿瘤内科教学秘书
主要从事乳腺癌的临床诊疗工作
发表多篇乳腺癌相关文章
一般情况
患者，女，52岁，未绝经。
手术及辅助治疗
患者于2017.12.21行左乳癌改良根治术。术后病理：左乳肿块大小3*3*1cm，浸润性导管癌II-III级，脉管见侵犯，神经未见侵犯，淋巴结（3/17）见癌转移。免疫组化：瘤细胞ER（+，约90%，强），PR（+，约5%，弱-中），Her2/Neu（2+），Ki-67（+，约60%），AR（+）（约80%，弱）。FISH：Her-2基因无扩增。
诊断：左乳浸润性导管癌术后pT2N1M0，Luminal B型，HER2阴性型。
辅助治疗：辅助化疗：EC*4-T*4方案8程；辅助放疗DT：50GY/25Fx；辅助内分泌治疗：托瑞米芬至2019-12 （DFS 2年）。
复发转移及一线治疗
2019.12.11 CT提示：左乳癌术后，两肺多发结节，转移可能大。颅内未见异常。
2019.12.11 CT影像
⦁ 骨扫描：右侧肱骨头局部成骨代谢轻度增高
2019.12.28 骨扫描影像
2019.12.29一线治疗予以靶向CDK4/6抑制剂（哌柏西利）+AI+ OFS方案，3个月后复查肺部病灶完全消失，骨扫描未见骨转移征象，疗效达到 CR，目前PFS超过20个月。治疗过程中，患者仅出现轻度皮疹、II度中性粒细胞减少，安全性良好。
治疗前后，复查胸部CT
总结
这是一例绝经前女性，2017年初诊为pT2N1M0，Luminal B型（HER2阴性）乳腺癌，在经历规范手术、术后辅助治疗后复发，托瑞米芬辅助治疗时间为2年。2019年12月患者经CT检查后发现双肺多发转移，骨代谢轻度增高。由于患者辅助内分泌治疗期间复发，属于内分泌耐药，故一线治疗方案首选靶向CDK4/6抑制剂联合AI治疗。治疗3个月后肺转移灶消失，不良反应可控，最终疗效评价为CR，PFS超过20个月。
专家点评
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
目前担任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委。目前已经发表论著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO杂志等。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等专著，主持过国家自然科学基金面上项目和上海市科委项目等，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等奖项。
这是一例绝经前女性，2017年初诊为pT2N1M0，Luminal B型（HER2阴性）乳腺癌，在经历左乳改良根治术，术后辅助化疗、放疗和内分泌治疗治疗后复发，托瑞米芬辅助治疗时间为2年。2019年12月患者经CT检查后发现双肺多发转移，骨代谢轻度增高。由于患者辅助内分泌治疗期间复发，属于内分泌耐药，同时患者既往辅助治疗阶段未使用过AI治疗，故一线治疗方案首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而且考虑到患者仍处于未绝经状态，予以加用OFS。治疗3个月后肺转移灶消失，治疗过程中仅出现轻度皮疹和II度粒细胞减少，安全性良好，疗效评价为CR，目前PFS超过20个月。在本例患者的治疗过程中，有以下几点体会：
1.HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏转移患者预后差，CDK4/6抑制剂一线联合治疗方案显著改善患者生存
内脏转移是HR+/HER2-晚期乳腺癌预后不良的指标，其中常见转移部位是肺、肝和脑等。英国癌症中心一项回顾性研究入组196例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，评估了患者治疗治疗特征及转归情况，结果显示内脏转移患者的中位OS仅为22.8个月，显著低于非内脏转移患者的36.9个月（P＜0.01）。对于HR+/HER2-乳腺癌内脏转移患者的治疗主要有两种，一是一线首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，二是一线首选化疗。目前，NCCN以及CSCO等指南明确推荐对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，除了发生内脏危象的患者外，均推荐一线优选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，并拥有充分的循证医学证据。在PALOMA-1研究中，共纳入了80例内脏转移的患者，其中CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为12.8个月，而内分泌单药组的中位PFS为7.4个月，联合组疾病进展风险下降45%；在POLAMA-2研究中，共纳入了324例内脏转移的患者，其中CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为19.3个月，而内分泌单药组的中位PFS为12.9个月，联合组疾病进展风险下降37%。同时，肺转移亚组结果提示，CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为22.2个月，而内分泌单药的中位PFS为13.6个月，联合组疾病进展风险下降41%。
除了随机对照研究外，真实世界研究同样证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的生存获益。在Breast Cancer Research杂志上的一项真实世界研究结果显示，经PMS分析CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI治疗相比单纯内分泌治疗可降低42%的死亡风险，降低疾病进展风险46%。亚组分析显示不论年轻还是老年人群，合并内脏转移的人群和仅骨转移的人群均可获益。
结合本例患者，复发转移后出现多发肺部转移，一线治疗予以靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI，3个月后肺部转移灶明显消失，起效迅速，疗效达到CR，目前PFS超过20个月。
2. CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案可以显著改善内分泌耐药患者PFS和OS
内分泌耐药是HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗亟待解决的问题之一。对于继发性内分泌耐药，即辅助内分泌治疗2年后至结束后1年内复发转移或一线内分泌治疗6个月后复发转移的患者，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗可为患者带来PFS或OS双重获益。在PALOMA-2研究中，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗无论既往是否接受过内分泌治疗、TFI（无治疗间期）长或短的患者，PFS均有显著获益。其中，TFI≤12个月的患者使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗可降低疾病进展风险52%（HR=0.48，95%CI 0.32~0.72）。PALOMA-3研究中，纳入了在术后辅助内分泌治疗期间进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群可显著延长内分泌耐药患者的PFS（9.2 vs 3.8个月，HR=0.422），而在中位随访44.8个月后，继发内分泌耐药亚组的OS分析中，CDK4/6哌柏西利联合氟维司群组的中位OS同样显著延长10个月（39.7 vs 29.7个月，HR=0.72），降低死亡风险22%。在进一步随访73.3个月后，2021 ASCO公布的PALOMA-3研究的总生存数据P值进一步降低，OS持续获益，并且更加显著(HR=0.79，P=0.0122)，具有统计学的差异。
本例患者在辅助内分泌治疗期间出现复发转移，属于内分泌耐药，同时考虑到患者既往辅助内分泌治疗仅使用过托瑞米芬，因此一线治疗选择CDK4/6抑制剂联合AI治疗，治疗后患者转移灶达到CR，目前PFS超过20个月。根据定义，该病例是属于原发性耐药，因为手术距离复发时间是24个月，因此开始内分泌治疗到复发的时间肯定短于24个月。文献显示对这部分人群，哌柏西利获益较少。但是原发性和继发性耐药的区分是根据是否超过24个月来定义的，存在不合理的成分，这个定义主要是方便临床试验入组病人而人为设定的。
3.CDK4/6抑制剂不仅在疗效和安全性上具有突出表现，同时显著改善患者生活质量
晚期乳腺癌患者的治疗不仅要注重生存的延长，还要特别关注生活质量的维持，尤其是对于肿瘤负荷大、年轻的患者。哌柏西利在亚洲人群中的不良反应主要是骨髓细胞的抑制。PALOMA-2研究中，哌柏西利联合来曲唑治疗组36%的患者因任何级别的不良事件减量，9.7%的患者因不良事件停药，而因中性粒细胞减少而导致永久停药的比例仅为1.1%，发生率相对较低。在绝经前的患者中，Young-PEARL研究证实相对于化疗，哌柏西利联合内分泌组的3度及以上的常见不良反应为中性粒细胞减少，而卡培他滨组3度及以上的常见不良反应为手足综合症、腹泻、乏力以及贫血，但在严重不良事件发生率和停药率方面，化疗均显著高于靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。然而，哌柏西利的骨髓抑制作用是可逆的，特别是在停药后中性粒细胞前体能恢复。在2020年ASCO公布的一项MADELINE真实世界研究中，评估了靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后中性粒细胞减少对患者QoL的影响。结果显示，在整个治疗过程中，相比于未出现中性粒细胞减少的患者，并没有表现出QoL的下降。此外，中性粒细胞减少的发生率也随治疗时间延长下降。无论患者是否出现中性粒细胞减少，疼痛和疲劳的症状均较轻，且整个治疗过程中没有太大的变化。
结合本例患者，患者为绝经前、多发肺转移HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线治疗可选择化疗或靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而相对于化疗，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅PFS延长更明显，安全性方面也更优。同时，CDK4/6抑制剂作为口服制剂，给药更为便捷，在患者治疗过程中也仅出现了II度中性粒细胞减少，无需减量或停药，生活质量良好，有利于患者更快回归社会与生活。因此，本患者一线首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
总体来说，本例患者是一例绝经前、HR+/HER2-多发肺转移的内分泌耐药乳腺癌。根据2021 NCCN指南和2021 CSCO BC指南，患者一线治疗首选CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI+OFS。患者在治疗3个月后肺转移灶即完全消失，疗效达到CR，治疗过程中仅出现轻度皮疹及II度中性粒细胞缺乏，安全性良好。目前，患者PFS已超过20个月，并且仍在持续获益中。从本例患者中可以发现靶向CDK4/6抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，无论患者是否内脏转移、是否绝经，是否发生内分泌耐药，均可显著改善患者的PFS及OS，同时生活质量更佳，更有利于患者早日回归社会与生活。
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⦁ 中国临床肿瘤学会指南工作专业委员会. 《2021中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南》
⦁ 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J].
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