肿瘤相关性贫血（CRA）的规范性管理已成为亟待解决的重要问题。为使临床医生充分重视CRA规范化管理，科兴制药在2019年发起的“依起创造·共促新生”网络大讲堂在多学科贫血规范化诊疗方面努力开展全国性学术推广工作，同时也在今年特别增加“名师开讲”系列，目前已进入第四期，邀请到复旦大学附属肿瘤医院张剑教授对肿瘤临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤相关贫血指南更新要点做出解读和延伸。
复旦大学附属肿瘤医院 主任医师
肿瘤内科 行政副主任 / 一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委
以第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
CRA概述
CRA是恶性肿瘤常见伴随症状之一，患病率达到30%~90%。高达92.84%的CRA患者未给予任何纠正贫血的措施和治疗。对肿瘤患者进行贫血相关检测并加强治疗十分重要。我国CRA发生率约49.23%，泌尿和妇科肿瘤CRA发生率更高。我国CRA接受治疗仅7.16%。欧洲前瞻性研究显示乳腺癌患者CRA发生率62.2%，我国调查显示乳腺癌CRA发生率64.29%。
贫血发生率随着化疗周期而增加。放化疗后的骨髓抑制和肾损伤导致CRA发生。靶向治疗等新型治疗模式也可以导致贫血，如PARP抑制剂贫血发生率达到37%以上。终末期恶性肿瘤贫血发生率更高，临床前1年可达到79%以上。
《CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南2021》解读
2021版指南将框架进行调整。CRA诊疗思路新增靶向与免疫治疗引起的贫血，治疗手段增加红系造血刺激剂（ESA）的大剂量用法，和获益与风险循证依据。
诊断思路方面，CRA按病因分为非化疗相关性CRA和化疗相关CRA，前者指肿瘤因素（失血，溶血，骨髓侵犯等）引起的贫血，后者指治疗因素引起的贫血。严重程度分级标准按照NCI标准更新。此外，靶向和免疫治疗也可以导致贫血。当血红蛋白（Hb）≤110 g/L或低于基线值≥20 g/L是启动评估的时机。
治疗原则中增加非化疗相关贫血，新增“支持/姑息治疗的恶性肿瘤”医学证据。对此类患者，应根据症状进行治疗，如有明显乏氧症状进行输血，无明显乏氧症状或欲提高生活质量时，适用促红细胞生成素（EPO）类药物。患者的Hb＜100 g/L和生存降低显著相关。
化疗相关贫血患者，如果为重度或需立即纠正，或既往EPO无效，则考虑输血。对于轻度贫血患者，中度但不伴有严重症状，进行姑息性化疗同时需要改善轻中度贫血或有输血过敏史患者推荐使用EPO类药物进行治疗。
贫血患者接受EPO治疗比例为44.96%，对于2~3级贫血，EPO是最主要的治疗方式。铁剂是重要的辅助手段。EPO启动时机为Hb≤100 g/L，治疗目标值是Hb 110~120 g/L。使用方式为150 U/kg或10 kU每周3次，或36 kU每周1次。有反应继续使用，无反应剂量调整为300 U/kg或20 kU每周3次，或36 kU每周2次。获益包括有效升高和维持Hb水平，减少输血需求，改善患者生活质量和贫血相关症状，增加放化疗敏感性等。
暂无临床证据显示ESA会促进肿瘤进展或复发（1A类）。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南同样提示ESA对疾病进展风险无影响。既往研究显示ESA促进肿瘤进展主要是因为Hb目标值设定过高。规范化使用ESA不增加肿瘤进展或复发风险。BEST研究显示预防性使用EPO使生存期和结论可信度降低，ANE研究显示治疗性使用EPO可改善患者贫血，不影响总生存。基于国内外CRA患者输血适应证，国内对EPO推荐等级应更高。
CAR的治疗——以乳腺癌为例
治疗前贫血是影响乳腺癌患者预后的独立因素。治疗前贫血显著降低乳腺癌化疗的疗效，显著降低乳腺癌患者的无病生存期（DFS），总生存（OS）和生活质量。和输血相比，EPO治疗后Hb水平持久稳定，显著提高乳腺癌患者Hb水平。
国内外权威指南推荐ESA药物治疗。ESMO指南推荐纠正缺铁和其他病因后的化疗患者，化疗患者Hb＜10 g/dL或没有明显症状但Hb＜8 g/dL的患者都应考虑ESA治疗。CSCO指南推荐轻度贫血，中度贫血但不伴严重症状，化疗需要改善轻中度贫血和输血过敏史患者开始ESA治疗。国内外各大权威指南共识建议100 g/L为治疗起点并明确合理的治疗终点以规避风险。乳腺癌患者中EPO 36000 IU每周一次可明显改善乳腺癌患者的贫血和生活质量。
依普定不含人血白蛋白，安全性更高。使用磷酸盐缓冲液，可降低注射疼痛感。依普定已经进入国家基药和医保目录，进一步增加了可及性。
总结
CRA发生率高，治疗率低，应引起临床足够重视。贫血应遵循指南，进行规范化、个体化的检查、评估、诊断和治疗。应及时启动eSA治疗，启动时机为Hb≤10 g/dL，平衡ESA风险和获益的关键是ESA的规范化应用。乳腺癌患者贫血可使用EPO规范化治疗，可提高患者Hb水平，减少输血，改善生活质量。
互动问答
问题1：请您分享一下今年发布的CSCO CRA临床实践指南和既往CRA共识/指南（2015-2016）有什么不同之处，哪部分内容做了哪些调整？另外，目前我国CRA诊疗现状是否发生变化？
新版指南调整了指南框架，并对现状做出分析。新版指南对治疗部分进行补充，包括基于循证医学证据，EPO是否对患者生存具有影响，并为大剂量EPO的使用提供了循证医学支持。中国CRA诊疗现状较过去有所提升，但是依旧有进一步提升空间，期待未来指南以2021为起点，具有令人欣慰的方向。
问题二：您觉得目前乳腺癌等患者贫血管理的临床实践中，还有哪些未被满足的临床需求或者患者管理难点？乳腺科或肿瘤科医生该如何更好面对？
患者的贫血管理常常受到忽视，临床往往重视肿瘤治疗本身或致命性不良反应，而实际上对患者生活质量的需求还远远未被满足。这需要医患间的充分沟通，医生主动提供处理，依照2021年新版指南启动治疗。医生应进行自身再教育，认识到贫血的重要性，在实践过程中加强反馈，通过患者获益得到更多经验。
问题三：近几年国内乳腺癌治疗模式上具有新的突破，除了经典化疗外，还有很多新治疗模式，如PARP抑制剂等。根据您的临床经验，这类新的治疗模式患者出现贫血的情况多吗，如果出现应如何应对？
免疫治疗发生贫血的概率在10%左右，PARP抑制剂对红系也会产生影响，随着治疗推移发生率逐渐升高。在使用PARP抑制剂前应对患者进行告知，定期检测。严密监测，适时启动ESA治疗，对于改善患者贫血和维持现有治疗方式非常重要。
问题四：国内外各大权威指南/共识和临床研究等呼吁，规范化使用ESA不增加肿瘤进展或复发风险。基于您的临床经验，乳腺癌患者是否有使用EPO后加速肿瘤进展的案例？如何解决？您认为该如何规范化使用EPO？
不应根据个人经验否定EPO的使用，只有在大规模人群中进行的随机研究得到的信息才具有可信度。根据荟萃分析结果和各大权威指南推荐，只要在合适时机启动治疗，在Hb＞120 g/L时终止ESA治疗，无证据表明会增加肿瘤进展复发风险。所以应相信循证医学证据，按照2021 CSCO指南进行治疗。
问题五：您在临床中使用EPO治疗CAR的实际剂量和频率是多少？指南推荐10 kU每周3次注射/36 kU每周1次，1个疗程4~6周，但实际患者治疗1周出院，升红效果如何保证？患者直接大剂量300 U/kg，每周3次/36 kU每周2次，效果是否更好？
36 kU每周1次使用方式经过多项证据证实，兼顾方便性，安全性和疗效，这种给药方式为佳，更大剂量给药方式还需要进一步探索。
问题六：免疫和靶向药物引起的贫血和化疗所致贫血在临床表现，治疗原则和药物用量上是否存在区别？
PARP抑制剂和化疗引起贫血的机制基本一致，其临床表现，贫血治疗的时机和目标一致。免疫治疗导致贫血如果考虑为免疫因素参与，可给予激素治疗。大多数贫血的处理模式相同。
问题七：出现哪些明显的乏氧症状时需要立即纠正贫血？需要输血联合EPO治疗吗？
出现明显乏氧症状如端坐呼吸，心脏功能障碍时，即便Hb＞60 g/L，也先应考虑输血治疗，症状缓解后给予EPO治疗。应该根据患者指标和症状来综合制定治疗模式。
问题八：乳腺癌患者化疗时是否根据Hb值调整治疗方案和频率？
最后，张剑教授进行总结，CSCO指南变化凝聚着循证医学证据，临床工作中，患者贫血是需要重点关注点的内容，应综合患者症状，体征，需求和指标进行输血和EPO治疗决策，把贫血的规范化治疗理念深入医生心中，使患者最终得到获益。
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