塞利尼索（Selinexor）是首个选择性核输出蛋白抑制剂，可使肿瘤抑制蛋白再活化。塞利尼索也是经美国FDA批准的首款同时可用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）这两大常见血液恶性肿瘤的靶向药物，塞利尼索的疗效和安全性已获多项临床研究证实。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授来为我们深度解读塞利尼索的作用机制及其在血液肿瘤治疗中的价值和未来方向探索。
塞利尼索能在多个疾病领域发挥疗效的作用机制
邱录贵教授：塞利尼索通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡。基于其独特的作用机制，塞利尼索可与其他多个药物联用以提高疗效。例如多项研究显示，塞利尼索可以与蛋白酶体抑制剂硼替佐米/卡非佐米，免疫调节剂来那度胺/泊马度胺和CD38单抗联合应用治疗MM患者。
塞利尼索获美国FDA批准上市，主要适应证为复发或难治性多发性骨髓瘤（RR MM）和复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（RR DLBCL）。
MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液系统恶性肿瘤。在我国，随着人口老龄化，MM的发病率也在明显上升。MM难以治愈且易复发，而且复发后缺乏标准的治疗方案。
DLBCL约占NHL的30%，是一种高度侵袭、异质性的淋巴瘤[1]，具有潜在治愈可能性,约50~70%的DLBCL患者在常规一线免疫化疗后治愈，但是仍然有将近一半的患者在初始反应后复发或表现出难治性疾病[2]，迫切需要新的治疗方案。
总之，塞利尼索在临床上的成功应用给难以治愈的MM患者或者复发难治性DLBCL（RR DLBCL）患者带来了新的选择，提供了新的希望。
塞利尼索在RR MM和RR DLBCL中的疗效和安全性表现良好
邱录贵教授：目前塞利尼索已在多项临床研究中显示出令人鼓舞的疗效和较好的安全性。
其中针对塞利尼索在RR MM应用中的临床研究主要有：
BOSTON研究中，接受过1~3线治疗的MM患者接受XVd或Vd方案治疗，XVd方案可显著改善无进展生存期（PFS），并具有改善总生存（OS）趋势。
STORM研究中，5药暴露（硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗）、3类药物难治（≥1种蛋白酶体抑制剂、≥1种免疫调节剂和达雷妥尤单抗）的MM患者接受Xd方案治疗取得了良好结局。这两个治疗方案都获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
STOMP研究中，探索了不同Xd联合方案在RR MM中的疗效和安全性，塞利尼索+泊马度胺+地塞米松组所有患者的中位无进展生存期（PFS）达12.2个月，对于II期推荐剂量(RP2D)组的患者，ORR达60%；对于蛋白酶体抑制剂（PI）非难治的患者，塞利尼索片+硼替佐米+地塞米松的ORR达84%。
MARCH研究中，评估了Xd方案在中国RRMM患者中的疗效和安全性，显示Xd疗效良好，可作为新型治疗选择，毒性可控，和STORM研究一致。
关于塞利尼索在RR DLCBL应用中的临床研究主要有：
SADAL临床试验，评估了塞利尼索作为口服用药治疗先前接受过两种疗法（包括大剂量化疗结合干细胞移植及CAR-T疗法）且不适合移植的RR DLBCL患者的有效性及安全性。该研究是FDA对塞利尼索治疗DLBCL授予有条件加速批准的依据。试验结果显示所有患者ORR达28.3%，完全缓解率（CR）达12%，生发中心B细胞(GCB)样型患者ORR达34%。
全球性多中心随机研究XPORT-DLBCL-030试验，旨在评价ATG-010联合R-GDP（SR-GDP）在RR DLBCL患者中的疗效及安全性。
总体而言，这些研究都显示出塞利尼索在治疗RRMM和RR DLBCL患者中有相当不错的疗效和安全性表现，为临床带来了更多选择，期待它为更多患者带来福音。
塞利尼索纳入各大指南，未来研究方向探索
邱录贵教授：目前由我们牵头的MARCH的二期临床试验，全国入组了将近90例患者，数据尚少。但根据既往文献及目前的临床试验结果来看，塞利尼索的上市为MM和DLBCL患者提供了新的治疗选择。
MM获批的具体方案、适应证介绍，指南推荐情况
● 2019年7月，美国FDA批准塞利尼索联合低剂量地塞米松用于治疗RRMM患者；2020年12月，美国FDA批准了塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗方案的MM患者。2021年3月，欧洲联盟委员会批准塞利尼索治疗RRMM患者。
● CSCO 2021年诊疗指南：指南新增塞利尼索片用于骨髓瘤的三项治疗方案，包括：（i）塞利尼索片+地塞米松；（ii）塞利尼索片+地塞米松+硼替佐米；（iii）塞利尼索片+地塞米松+泊马度胺，用于治疗RRMM。
● 中国医师协会以及中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，也将把这些已经批准的方案纳入正在制定的多发性骨髓瘤指南中。
DLBCL获批的具体方案、适应证介绍，指南推荐情况
● 2020年6月，美国 FDA再次批准塞利尼索作为单药治疗难治复发性DLBCL瘤患者。2021年2月，以色列卫生部批准塞利尼索治疗RRMM和难治复发性DLBCL。
● CSCO 2021年诊疗指南：推荐塞利尼索单药治疗复发难治性DLBCL。
总体来看，塞利尼索主要是用于RR MM及RR DLBCL的治疗中，单药治疗或者联合小剂量的地塞米松治疗的效果有待提高。由于联合用药方案可以降低塞利尼索的药物毒性，提高安全性，且因为协同作用，疗效也能得到相应的提高。所以我们仍需在联合治疗方案中深入探索，比如对硼替佐米和来那度胺都耐药的RR MM患者，可以考虑塞利尼索联合PD（地塞米松联合泊马度胺）方案。
塞利尼索在美国已上市，也即将在中国上市，在MM以及其他领域的各项临床研究也在探索中，我们希望塞利尼索这个全新机制的药物能给血液病、以及实体瘤的患者带来新的治疗选择。
中国医学科学院血液病医院 淋巴瘤诊疗中心 主任
中国医学科学院北京协和医学院 长聘副教授
天津市脐带血造血干细胞库主任
享受国务院政府特殊津贴专家
国际骨髓瘤学会（IMS）会员委员会委员
国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组顾问组组长
天津市抗癌协会第六届理事会副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目20余项
发表论文近500篇，其中SCI论文140余篇
[1]NCCN Guidelines Version 1.2021B-cell Lymphomas.NCCN.org.
[2]Coiffier B, Sarkozy C. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure-what to do? Hematol-Am Soc Hematol. 2016;2016(1):366–78.
排版编辑：Chris
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