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2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）-虚拟会议于2021年9月16-21日举行。本次会议在泌尿肿瘤免疫治疗领域有多项研究公布，【肿瘤咨讯】特别邀请到解放军总医院泌尿外科张旭教授和张瑜教授对重点研究进行分享与点评。
解放军总医院泌尿外科医学部主任
中华医学会泌尿外科分会候任主任委员，机器人学组组⻓
国家杰出⻘年基金获得者
国家科技进步奖获得者
国家高科技研究发展计划“863”首席专家
全军科技领军人才
国家政府特殊津贴获得者
《微创泌尿外科杂志》总编
中国人民解放军总医院
泌尿外科, 主治医师
医学博士
从事泌尿系肿瘤的临床治疗和基础研究工作
一．尿路上皮癌
LBA27：厄达替尼（ERDA）单药或联合西利单抗（CET）治疗FGFR突变局部晚期尿路上皮癌患者：Ⅱ期NORSE研究初步结果
对于一线顺铂不耐受PDL1高表达患者，推荐免疫检查点抑制剂治疗。既往研究显示ERDA可为FGFR突变mUC二线患者带来临床获益。ERDA联合CET（PD1抑制剂）可为FGFR突变mUC患者的一线治疗带来新的选择。本研究旨在评估ERDA单药或联合CET在顺铂不耐受、FGFR突变mUC患者一线治疗的疗效和安全性。
图1 NORSE研究设计
截止2021年7月19日，共纳入53名患者（单药治疗组26例，联合治疗组27例）。单药 vs. 联合组：中位年龄为75 vs. 69岁，内脏转移比例为54% vs. 52%，ECOG评分0-1比例为77% vs. 63%。疗效及安全性数据见图2和图3。单药组、联合组ORR分别为33%和68%，DCR分别为100%和90%。联合治疗具有与单药治疗相似的不良反应谱。最常见的TRAE主要表现为:高磷血症、口角炎和腹泻，3~4级不良反应发生率在单药组和联合组分别为38%和50%。
图2 NORSE研究疗效数据
图3 NORSE研究安全性数据
本研究证实ERDA+CET治疗1L 顺铂不耐受、FGFR突变mUC 患者具有良好的疗效和安全性。初步结果支持NORSE研究继续开展。
LBA31： NABUCCO研究队列2:高、低剂量Nivo+Ipi新辅助治疗局部晚期尿路上皮癌患者结果
以顺铂为基础的新辅助治疗可改善III期（cT3-4aN0M0或cT1-4aN1-3M0）UC患者的生存，但是仍有部分患者无法耐受或拒绝接受顺铂为基础的治疗。NABUCCO研究队列1双免联合（Nivo+Ipi）方案新辅助治疗III期顺铂不耐受mUC 患者取得积极结果，pCR达46%。本次ESMO大会报道NABUCCO队列2研究结果，旨在寻找Ipi+Nivo术前新辅助治疗的最佳剂量，研究设计见图4。
图4 NABUCCO研究设计
87%（26/30）患者接受了完整的3个周期治疗。26例患者接受了根治性手术治疗，其中24例患者在开始治疗12周内完成手术治疗。3~4级irAE发生率、30天和90天死亡率在Cohort 2A和Cohort2B两组间分别为33% vs. 20%，7% vs. 0%和0% vs.8%（图5）。pCR及降期至≤ypT1N0在两组间分别为43% vs. 7%和57% vs. 29%（图6）。
图5 两组间安全性和不良反应发生情况
图6 病理缓解情况
本研究证实术前双免疫新辅助治疗III期UC患者，在剂量选择上，Ipi 3+Nivo 1 效果优于Ipi 1+ Nivo 3。
651O：帕博利珠单抗（P）联合sEphB4-HAS（B4）治疗晚期mUC的II期临床研究
ErphrinB2和EphB4在UC肿瘤患者中高表达，且是不良预后因素。sEphB4-HAS可靶向EphrinB2，并可募集免疫细胞进入肿瘤微环境，其与PD1/PDL1联合可起到协同作用，提高抗肿瘤活性。本研究探索了B4+P联合治疗晚期mUC 的疗效和安全性。本研究纳入铂类治疗进展、既往未接受过PD1/PDL1治疗的mUC 患者，进入研究后接受研究药物：B4 10mg/kg IV q1W和P 200mg IV q3W，主要研究终点为OS，次要终点包括ORR、PFS、DoR等。
本研究共纳入70例患者，其中46例（65%）患者EphrinB2表达阳性。入组患者中位随访23个月，ORR为37.1%，EphrinB2+患者ORR达52.2%,CR率高达23.9%（图7）。OS、PFS在全人群及EphrinB2+患者中分别为14.6个月 vs. 21.5个月和4.1个月 vs. 5.7个月（图8）。在安全性方面，高血压为最常见的与B4相关的不良反应（3级以上发生率为45%），其它发生率在10%以上的不良反应主要为：疲劳、厌食、恶心、头痛、蛋白尿、高尿酸血症、皮疹、AST升高、贫血。
图7 ORR及DoR情况
图8 OS和PFS情况
帕博利珠单抗联合sEphB4-HSA在mUC患者治疗中展现出了良好的协同效应，OS、ORR、PFS和DoR相比免疫单药治疗均得到显著改善，且安全性良好。2021年9月被FDA授予突破性疗法治疗EphrinB2阳性患者，III期研究正在同步开展中。
699P：IMvigor210研究（对列1）：Atezo单药用于既往未经治疗的顺铂不耐受转移性尿路上皮癌的5年生存分析
IMvigor210 研究（队列 1） 评估了 1L 阿替利珠单抗（atezo）在不适合顺铂治疗的 mUC 患者中的疗效和安全性（Balar Lancet 2017），并证明了长期随访的持续缓解情况。（Loriot ASCO 2019）。本次ESMO会议公布了该研究超过5年的随访数据。
图9 研究设计
截至2021年1月31日，中位随访70.8个月。在可评估的119例患者中，中位 DoR 达59.1 个月（≈5 年）（PDL1 表达IC0/1患者中位DoR为 53.5 个月，IC2/3 中位 DOR 尚未达到）。按 PD-L1 表达分层的其他疗效数据见图10。
经过长达5年的随访，证实Atezo 1L单药治疗顺铂不耐受晚期UC患者具有持久的抗肿瘤活性和长期生存优势。
图10 缓解及长期随访情况
图11 DoR结果
图12 OS结果
二．肾癌
LBA29：纳武利尤单抗（Nivo）联合伊匹木单抗（IPI）调整给药周期一线治疗肾癌的一项随机II期研究（PRISM）
基于关键III期CheckMate-214研究，纳武利尤单抗+伊匹木单抗可显著降低中高危RCC患者死亡风险，表现出长期的生存获益，该方案已获得国际批准，但治疗期间3级以上不良反应发生率较高，II期PRISM研究旨在评价进一步延长给药周期（每12周给药一次）在不影响疗效的情况下是否可降低毒副作用。研究设计见图13，研究的主要终点为初始治疗12个月内3/4级TRAE发生率。
图13 PRISM研究设计
3~4级TRAE发生率，给药周期调整组显著低于标准给药方案组（32.8% vs. 53.1%；OR：0.43【90%CI：0.25，0.72】；p=0.0075），不良反应发生情况及客观缓解状况见下图。mPFS在两组间分别为10.8 vs. 9.8个月，mOS两组均未达到，12个月OS率分别为88.3% vs. 83.7%。
图14 不良反应发生及客观缓解情况
本研究显示，调整IPI给药周期为每12周一次，相比每三周给药一次，可显著降低G3/4 TRAE发生率。缓解情况结果表明，调整给药方案并没有明显降低ORR 和PFS。本项研究的积极结果支持未来探索不同IPI/NIVO给药方案研究。
662P：Keynote427（队列B）：帕博利珠单抗（pembro）一线单药治疗晚期非肾透明细胞癌（nccRCC）34个月随访结果更新
在开放标签、单臂、II 期 KEYNOTE-427 研究（队列 B）中，一线帕博利珠单抗单药治疗晚期 nccRCC 患者表现出抗肿瘤活性。在对 nccRCC 患者进行至少 34个月的随访后，本次ESMO大会更新了疗效和安全性数据。
图15 研究设计
截至 2021 年 2 月 5 日，共入组165例患者，治疗的中位持续时间为 6.9 个月。中位 PFS 为 4.2 个月，中位 OS 为 29.9 个月。30 个月PFS 率为 16.9%，OS 率为 48.4%。114 例（69.1%）患者发生治疗相关 AE，28 例（17.0%）患者发生 3 ~ 5 级治疗相关 AE。两例患者死于治疗相关的 AE（肺炎和心脏骤停）。
图16 不同危险分层及组织学类型缓解情况
图17 不同危险分层及组织学分型PFS、OS、DoR情况
本研究证实pembro单药作为晚期nccRCC一线治疗显示出良好的抗肿瘤活性，未观察到新的安全信号。
663P:CheckMate 9ER研究：一线纳武利尤单抗 + 卡博替尼 vs 舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌（aRCC）患者中的疗效亚组分析结果更新
在 III 期 CheckMate 9ER 研究的 aRCC 患者中，与舒尼替尼（S）相比，一线（1L）纳武利尤单抗 + 卡博替尼（N+C）显著改善了无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及客观缓解率（ORR）。未接受肾切除术的患者预后较差，该人群的临床研究数据仍然有限。评估不同基线特征如何影响 aRCC 患者中 N+C 与 S 的结局具有临床意义。
图18 研究设计
在 651 例意向治疗（ITT）患者中，455 例既往接受过肾切除术（N+C，n = 222；S，n = 233），196 例未接受过肾切除术（N+C，n = 101；SUN，n = 95）。与未接受肾切除术的患者相比，接受过肾切除术的患者肿瘤负荷更低，IMDC低风险患者比例更高，并且不论使用 N+C 或 S 都可获得更大的疗效获益。值得注意的是，无论肾切除状态如何，与 S 相比，N+C 均改善了 PFS、ORR、完全缓解以及持久缓解结果（表1）。在未接受肾切除术的可评估患者中，肾脏靶病灶中位减少分别为 30%（N+C；n = 53）和 16%（S；n = 51)。在接受过肾切除术的患者中，可观察到 N+C 组较S组OS 获益。
表1 缓解情况
与 S 相比，N+C 在既往接受过肾切除术和未接受过肾切除术的患者中均可提供更好的疗效获益。这些结果继续支持 N+C 作为 aRCC 患者的 1L 治疗选择。
666P：Keynote427（队列A）：帕博利珠单抗（pembro）一线单药治疗晚期肾透明细胞癌（ccRCC）41个月随访结果更新
在开放标签、单臂、II 期 KEYNOTE-427 研究（队列 A）中，一线帕博利珠单抗单药治疗晚期 nccRCC 患者表现出抗肿瘤活性。在对 nccRCC 患者进行至少 41 个月的随访后，本次ESMO大会更新了其疗效和安全性数据。
图19 研究设计
截至 2021 年 2 月 5 日，共入组110例患者，治疗中位持续时间为 8.5 个月。ORR 为 36.4%（4 [3.6%] CR，36 [32.7%] PR），中位 DOR 为 18.9 个月（95% CI，7.1-37.7）；预计 43.5% 的缓解者在 ≥ 24 个月内持续缓解。低、中高风险患者缓解情况见图20。中位 PFS 为 7.1 个月，中位 OS 为 40.7 个月；30 个月 PFS 和 OS 率分别为 19.9% 和 62.6%。低风险患者中位 PFS 为 9.7 个月，中位 OS 未达到；30 个月时的 PFS 和 OS 率分别为 16.4% 和 78.3%。中高风险患者中位 PFS 为 6.9 个月，中位 OS 为 30.8 个月；30 个月时的 PFS 和 OS 率分别为 22.4% 和 52.9%。未观察到新的安全信号。
图20 低、中高风险缓解情况
本研究再次证实pembro单药作为晚期ccRCC一线治疗具有良好的疗效和安全性。
免疫治疗在泌尿肿瘤（尤其是UC和RCC）领域仍维持高速蓬勃发展态势，近年来在众多国际大会上关于免疫治疗的研究报道亦层出不穷。可以说免疫治疗作为当前肿瘤治疗领域的宠儿，它的出现也在不断改变着泌尿肿瘤领域治疗格局。我们也欣喜地看到免疫治疗在泌尿肿瘤的应用和探索已从晚期后线患者逐步向围手术期甚至疾病更早阶段扩展。在尿路上皮癌领域，今年ESMO会议上报道的两项免疫联合新型药物的研究亦呈现出积极结果，联合治疗更多的搭配组合，可以为患者带来更优的治疗选择和临床获益，更好的改善生存，更高的生活质量。在肾癌领域，本届ESMO大会更新了几项大型III期长期随访结果，临床数据亮眼，再次证实免疫治疗对于晚期肾癌的一线治疗具有良好获益。尤其对于中高危风险人群，靶免联合相较单纯靶向治疗可显著改善患者生存，应成为未来治疗趋势。
此外，随着研究数据的不断完善，药物可及性问题得到很好解决，临床医生们对于免疫治疗的应用也愈加频繁，在积累使用经验的同时，也应重点关注不良反应的管理，优势人群的筛选等问题。免疫观念的成熟需要不断地学习、交流和实践，期待在国内专家学者的共同努力下，一起挖掘免疫治疗在泌尿肿瘤领域应用的潜力，为泌尿外科医生提供更有力的治疗手段，也为患者带来更多福祉。
[1]. T.B. Powles, V. Chistyakov, V. Beliakouski，et al. Erdafitinib (ERDA) or ERDA plus cetrelimab (CET) for patients with metastatic or locally advanced urothelial carcinoma (mUC) and Fibroblast Growth Factor Receptor alterations (FGFRa): First phase (Ph) II results from the NORSE study. ESMO 2021, abstract LBA27
[2]. J. Van Dorp, B.B.M. Suelmann, N. Mehra, et al. High- vs low-dose pre-operative ipilimumab and nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer (NABUCCO cohort 2). ESMO 2021, abstract LBA31
[3]. S. Sadeghi, D.I. Quinn, T. Dorff, et al. Phase II trial of pembrolizumab (P) in combination with sEphB4-HSA (B4) in previously treated metastatic urothelial carcinoma (mUC). ESMO 2021, abstract 651O
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[8]. D.F. McDermott, J-L. Lee, G.A. Bjarnason, et al. Pembrolizumab (pembro) Monotherapy as First-Line Therapy in Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC): Results After a Minimum of 41 Months of Follow-up From KEYNOTE-427 Cohort A. ESMO 2021, poser 666P
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