2021年世界肺癌大会（WCLC）已于9月8日开启。来自全世界的各位专家学者的学术分享百花齐放，【肿瘤资讯】小编为您带来重磅研究进展播报。
Mobocertinib 在 既往使用EGFR TKI 治疗的EGFR 外显子 20 插入阳性转移性 NSCLC 患者中的疗效
摘要号：OA15.01
题目：MOBOCERTINIB IN EGFR EXON 20 INSERTION– POSITIVE METASTATIC NSCLC PATIENTS WITH DISEASE CONTROL ON PRIOR EGFR TKI THERAPY
大会报告：Alexander Spira
EGFR 外显子 20 插入 (ex20ins) 突变发生在4%–10%的EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，约占 NSCLC 的 2%。目前尚无获批的EGFR ex20ins突变 NSCLC 疗法可用。接受第一代、第二代或第三代 EGFR TKI治疗的患者客观缓解率 (ORR) <10%，中位无进展生存期 (PFS) <4 个月。Mobocertinib (TAK-788) 是一种靶向EGFR ex20ins突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂，基于 1/2 期研究的初步结果，Mobocertinib在美国和中国被授予突破性疗法认定，用于治疗含铂化疗期间或之后进展（美国）或既往至少接受过一次全身化疗的（中国）的 EGFR ex20ins突变NSCLC 患者。
这项 1/2 期、开放标签、多中心研究 (NCT02716116) 评估了mobocertinib在剂量扩展 EGFR ex20ins突变转移性 NSCLC 队列中的疗效，该队列患者既往接受EGFR TKI 治疗获得缓解或疾病稳定≥6 个月后进展。主要终点由研究者根据 RECIST v1.1 评估的 ORR 。其他疗效终点包括疾病控制率 (DCR)、缓解持续时间 (DoR)、PFS（根据独立审查委员会 [IRC]和研究者），以及总生存期 (OS)。患者每天一次口服mobocertinib 160 mg。
该研究共纳入了 20 例既往接受过 EGFR TKI 治疗的患者，中位年龄为 61.0 岁 [范围：38-78]，东部肿瘤协作组(ECOG)的体能状态为 0（35%）或 1（65%）； 55%为女性。中位转移部位数为 3.5（范围：1-6）； 10 例患者 (50%) 基线存在脑转移。 16 例患者 (80%) 之前接受过铂类化疗，13 例患者 (65%) 之前接受过免疫治疗。既往EGFR TKI 包括波齐替尼 (n=13)、厄洛替尼 (n=5)、阿法替尼 (n=4) 和奥希替尼 (n=4)； 11/20 的患者 (55%) 接受 EGFR TKI 作为最近一次治疗。研究者确认的 ORR 为 20%，IRC确认的 ORR 为 40%（表），95% (19/20) 的患者目标病灶缩小（IRC）。在≥20%的患者中观察到的治疗相关不良事件 (TRAE) ，主要为腹泻 (90%)、恶心 (35%)、瘙痒 (30%)、皮疹 (25%)、贫血 (25%)、呕吐 (20%)、痤疮样皮炎 (20%) 和疲劳 (20%)。 4 例患者 (20%) 发生了3/4 级 TRAE。7例患者 (35%) 发生了严重AE。两例患者因 AE 而停药 (10%)。
对于接受EGFR TKI 治疗获得疾病缓解≥6 个月的EGFR ex20ins突变转移性 NSCLC 患者，Mobocertinib显示出有临床意义的治疗益处，中位PFS达7.3个月，中位DOR 13.0个月（IRC）并且安全性可控。Mobocertinib是一款针对20外显子插入突变有前景的药物。
DZD9008，一种口服选择性 EGFR/HER2 抑制剂，在具有 EGFR Exon20 插入突变晚期 NSCLC 中的 1 期研究
摘要号：OA15.02
题目：Phase 1 studies of DZD9008, an oral, selective EGFR/HER2 inhibitor in advanced NSCLC with EGFR Exon20 insertion mutation
大会报告：Pasi A. Janne
大约 2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 具有 EGFR 外显子20 插入 (Exon20ins) 突变。尚无针对该患者群体的获批靶向疗法，目前可用的疗法仅提供有限的临床获益。DZD9008 是一种经过合理设计的选择性、不可逆 EGFR/HER2 抑制剂，目前有两项1/2 期研究（NCT03974022 和 CTR20192097）在研。
1/2 期研究旨在评估 DZD9008 在 EGFR 或 HER2 突变NSCLC 中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤功效。这两项研究都包括剂量递增和扩展队列。
2019 年 7 月 9 日至 2021 年 2 月 5 日期间，102 例具有 EGFR 或 HER2 突变的 NSCLC 患者接受了 DZD9008（剂量范围：50 mg 至 400 mg，每天一次）治疗。男/女比例为45/57；中位年龄为59 (32-85)岁。患者携带EGFR敏感突变、T790M双突变、罕见突变、Exon20ins或HER2 Exon20ins。DZD9008 显示出大致与剂量成比例的PK，半衰期约为 50 小时。DZD9008 耐受性良好，最大耐受剂量(MTD)高达 400mg每天一次。剂量限制性毒性 (DLT) 主要为腹泻和心律失常。最常见的治疗期间不良事件（TEAE）是腹泻（3 级，5.2%）和皮疹（3 级，1%）。
56 例携带超过 16 种不同亚型 EGFR exon20ins、接受过 > 1次治疗的患者进行疗效评估。这些患者既往中位治疗线数为2（范围 1 - 10），包括化疗92.9% (52/56)，EGFR TKI 44.6% (25/56)（1 位患者接受了波奇替尼治疗），肿瘤免疫疗法30.4% (17/56)，VEGFR 抗体 41.1% (23/56)，JNJ-61186372 7.1% (4/56) 和其他治疗17.9% (10/56)。24 例患者（42.9%，24/56）存在基线脑转移。在 ≥ 100 mg 剂量水平观察到部分反应。所有剂量水平的客观缓解率 (ORR) 为 39.3% (22/56)。在每天一次 300 mg 的剂量水平下，ORR 为 48.4% (15/31)，疾病控制率 (DCR) 为 90.3% (28/31)。在之前接受过 JNJ-61186372 治疗的 2 例患者中观察到了反应。在不同的 EGFR Exon20ins突变亚型中观察到了抗肿瘤活性。数据截止日期时，中位治疗持续时间为 100 天（范围 1 – 422）。最长的缓解持续时间超过 8个月，22 例缓解者中有 18 例仍在响应。此外，在EGFR敏感突变、双突变或HER2 Exon20ins患者中也观察到部分缓解。更新后的数据将在会议上公布。
DZD9008 在EGFR Exon20ins和其他 EGFR 或 HER2 突变的经治NSCLC 中显示出良好的安全性和有希望的抗肿瘤功效。DZD9008 目前处于 EGFR Exon20ins NSCLC 2 期临床开发阶段。
Amivantamab 治疗具有 MET 外显子 14 跳跃 (METex14) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)：CHRYSALIS研究初步结果
摘要：OA15.03
题目：Amivantamab in Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) with MET Exon 14 Skipping (METex14) Mutation: Initial Results from CHRYSALIS
大会报告：Alexander Spira
Amivantamab 是一种针对EGFR 和 MET 的新型人源化双特异性抗体。正在 CHRYSALIS 研究 (NCT02609776) 中探索作为非小细胞肺癌 (NSCLC) 单药疗法的抗肿瘤疗效，并已获得突破性疗法认定，用于EGFR 外显子 20 插入突变的NSCLC经治患者，。鉴于 amivantamab 的双特异性质，正在探索（MET-2 队列）对其他MET治疗的有效或无效的MET 外显子 14 跳跃（METex14）突变患者的作用。早期研究结果证明了amivantamab 在 MET 驱动的 NSCLC 中具有活性。
CHRYSALIS是一项首次在人体中进行的Ⅰ期临床试验，包括期剂量递增和剂量扩展研究，评估amivantamab在晚期NSCLC患者中的疗效、安全性和药代动力学。疾病进展或在当前标准治疗中疗效下降的METex14突变 NSCLC 患者，在第 1 周期每周和之后每两周以推荐的 2 期剂量 (RP2D) 1050 mg (1400 mg ≥ 80 kg) 进行治疗。研究人员根据RECIST v1.1 评估反应。
截至 2021 年 3 月 29 日，16 例 METex14 突变NSCLC 患者已接受RP2D的 amivantamab治疗。中位年龄为 70 岁（范围，55-75），69% 为女性，既往治疗的中位线数为 2（范围，0-10），包括既往接受克唑替尼（n=3）、卡马替尼（n=1）、tepotinib (n=2) 和抗 MET 抗体 (n=1)治疗。9 例患者至少进行了 1 次基线后疾病评估，7例患者正在等待首次疾病评估；13例仍在接受治疗。在 9 例可评估反应的患者中，每人都观察到了抗肿瘤活性，其中 4 例已确认部分缓解，包括先前接受过抗 MET 治疗的患者（图）。4 例有反应者中的3 例仍在接受治疗（6.0-6.6 个月以上），并有持续反应，1例在 12 个月后停止治疗。安全性与之前在RP2D中报告的一致。导致剂量减少或停药的治疗相关不良事件分别发生在 6% 的患者中。
在之前接受过 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的 7 例患者中，基线 ctDNA 显示 2 例患者具有潜在的耐药机制：一例是 PIK3CA 突变，另一例是 CDK4 和 EGFR 扩增以及可能的继发性 MET 突变 (A1251V)。5 例患者未发现 MET TKI 耐药性改变。
除了先前报道的抗 EGFR 活性外，该研究首次证实了amivantamab 在 MET 驱动的 NSCLC中具有活性，与其双特异性作用机制一致，MET-2 队列的注册正在进行中。
Telisotuzumab Vedotin (teliso-v) 单药治疗先前治疗过的 c-Met+ 晚期非小细胞肺癌患者
摘要：OA15.04
题目：Telisotuzumab Vedotin (teliso-v) Monotherapy in Patients With Previously Treated c-Met+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
大会报告：D. Ross Camidge
Teliso-v是一种与微管蛋白抑制剂MMAE结合的抗c- Met抗体。这项 2 期试验 (NCT03539536)旨在探索 teliso-V 在c-Met阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）研究队列（基于组织病理学和EGFR突变）和亚组（基于c-Met表达）中的安全性和有效性（第一阶段), 随后研究进入扩展阶段进一步评估 (第二阶段)。
入组患者ECOG ≤ 1 且之前接受过 1-2 线治疗，包括细胞毒性化疗、免疫治疗和靶向治疗。c-Met 状态由 IHC（SP44 抗体）集中确定。膜染色≥ 25% 3+ 或≥ 75% 1+ 分别被定义为非鳞癌和鳞癌阳性。Teliso-V 剂量为1.9 mg/kg Q2W。主要终点是随访≥12 周的患者每次集中评估的客观缓解率（ORR）。次要终点是缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS ）和 总生存期（OS）。
在非鳞状 EGFR 野生型队列中ORR 为 35.1%（c-Met 高表达组为 53.8%，c-Met 中表达组为 25.0%；表），但在鳞癌和 EGFR 突变队列中较低。G3或更高 AE 发生在 50/113 (44%) 患者中，最常见 (≥ 2%) 是恶性肿瘤进展 (6.2%)、肺炎 (5.3%)、低钠血症 (4.4%)、贫血 (2.7%)、呼吸困难 (2.7%)、疲劳 (2.7%)、GGT 增加 (2.7%)、周围感觉神经病变 (2.7%) 和肺炎 (2.7%)。研究人员认为可能与 teliso-V 相关的 G5 AE 包括猝死、呼吸困难和肺炎（各1个事件）。
非鳞状 EGFR 野生型 NSCLC 的 ORR 令人鼓舞，安全性可耐受，该队列符合过渡到 2 期的预设标准。已停止入组鳞癌队列。EGFR 鳞状队列的招募将持续到下一次中期分析。
用于改善肺结节分类的联合临床、影像和DNA甲基化生物标志物的分类模型
摘要号：OA16.04
题目：A Combined Model of Clinical, Imaging and DNA Methylation Biomarkers to Improve the Classification of Pulmonary Nodules
大会报告：何建行教授
早期发现是减少肺癌相关死亡的关键。肺结节的准确良恶性分类仍然是一个巨大的诊断挑战。我们之前的研究 (DOI: 10.7150/thno.28119; 10.1172/JCI145973) 已经建立了一个基于血液的 DNA 甲基化模型 (PulmoSeek) 来解决这个问题。在此，进一步构建一种新的基于临床、影想和血液cfDNA甲基化标志物的分类模型，称为“PulmoSeek Plus”，以进一步改进肺结节的分类。
在一项前瞻性标本采集和回顾性盲法评估 (PRoBE) 试验中，纳入了来自胸外科的1,097例通过 CT/LDCT 检测到的孤立性肺结节（直径 5-30 mm）且无既往癌症病史的患者。研究分析了CT 图像的 60 多个影像学特征，这些特征量化了肺结节。在训练集（653 个恶性结节和 186 个良性结节）中开发了基于临床（年龄、性别、吸烟状况和癌症家族史）和成像生物标志物模型 (CIBM) 的组合，并在验证集 (214个恶性结节，I期88.3%，44个良性结节）中得到检验。在此验证集中，使用 Mayo 模型和 Brock 模型计算临床风险预测，并且还验证了 PulmoSeek 模型。一种新的基于临床、影像和血液cfDNA甲基化标志物的分类模型，称为“PulmoSeek Plus”，通过使用逻辑回归整合 CIBM 模型和 PulmoSeek 模型开发，在同一验证集中用 5 倍交叉验证进行评估。比较ROC曲线以评估CIBM、PulmoSeek、PulmoSeek Plus、Mayo和Brock模型之间的诊断性能，病理诊断为金标准。
验证集中 CIBM、PulmoSeek 和 PulmoSeek Plus 模型的 AUC 分别为 0.85（95% CI 0.79-0.91）、0.87（95% CI 0.82-0.91）和 0.91（95% CI 0.87-0.95）。与 Mayo 模型 (AUC=0.60, 95% CI 0.52-0.68) 和 Brock 模型 (AUC=0.70, 95% CI 0.63-0.77) 相比，三个模型均显示出更高的准确性。CIBM、PulmoSeek 和 PulmoSeek Plus 模型在固定特异性为 50.0% 时排除的灵敏度分别为 91.6% (95% CI 0.88-0.95)、90.7% (95% CI 0.87-0.94) 和 98.6% (95% CI 0.97-1.00)。PulmoSeek Plus 模型在IA1 ( n = 48)、IA2 ( n = 86)、 IA3 ( n = 31) 和 IB ( n=24) 分期中的灵敏度分别为 97.9% (95% CI 0.96-1.00)、98.8% (95% CI 0.98-1.00)、96.8% (95% CI 0.95-0.99) 和 100.0% (95% CI 1.00-1.00)。 PulmoSeek Plus 模型在亚厘米结节 ( n = 111) 中的灵敏度为 100.0% ( 95% CI 1.00-1.00)，在≥10 和 <20 mm结节中的灵敏度为 98.2% (95% CI 0.97-1.00，n = 69)，在≥20 且大小≤30 mm 结节中的敏感度( n =34)为98.6% (95% CI 0.97-1.00) 。PulmoSeek Plus 模型比 CIBM 和 PulmoSeek 模型准确性显著提高，分别为90.3% (95% CI 0.87-0.94) vs 84.5% (95% CI 0.80-0.89) vs 83.7% (95% CI 0.79-0.88)。
PulmoSeek Plus 整合临床、影像学和 DNA 甲基化生物标志物，是肺结节早期检测和分类的准确工具，总体准确率为 90.3%，灵敏度为 98.6%，特异性为50.0%，有可能降低不必要的侵入性手术率。
WCLC仍会有 多位国际专家的精彩分享，小编也将及时跟进，并为大家带来最新资讯，明日同一时间见。
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