【肿瘤资讯】特别邀请了淋巴瘤领域盛誉的知名大咖中山大学肿瘤防治中心的黄慧强教授、李志铭教授、蔡清清教授、广东省人民医院李文瑜教授，围绕 PD-1 单抗在非霍奇金淋巴瘤中的应用价值及前景等进行了专访，内容如下。
如何看待 PD-1 单抗安尼可®（派安普利单抗）在非霍奇金淋巴瘤中的应用前景？
黄慧强教授：首先祝贺正大天晴和康方制药共同开发的 PD-1 单抗安尼可®（派安普利单抗）在我国正式获批上市，为对抗淋巴瘤又增添了一个新武器。目前 PD-1 单抗在国内淋巴瘤治疗中的应用情况与国外相似，开展的相关研究也相似。鉴于有效性、安全性以及可及性，PD-1 单抗在整个免疫治疗领域目前是应用最多的药物。当然，我们目前看到应用最多的适应症是霍奇金淋巴瘤。
安尼可®（派安普利单抗）单药治疗霍奇金淋巴瘤的有效率非常高，完全缓解率相当不错，1年生存率可以达到 100%，这对复发难治的霍奇金淋巴瘤患者来说是相当高的水平。从我们医生和患者的角度来讲，我们希望能达到更好的疗效、更高的有效率和完全缓解率以及更长的有效维持时间。因此，我们现在尝试在 PD-1 单抗基础上联合一些其他药物或方案进行治疗，比如联合化疗、联合靶向治疗药物，甚至在造血干细胞移植之后进行 PD-1 单抗的维持治疗。对于不同的淋巴瘤亚型，比如弥漫大 B 细胞淋巴瘤，PD-1 单抗可以与来那度胺等药物或者某些化疗方案进行组合，我们也从现有的数据中观察到联合治疗带来了更好的疗效。另外，在霍奇金淋巴瘤治疗中，我们发现 PD-1 单抗与表观遗传学药物进行联合使用时，也表现出很不错的疗效。总之，随着 PD-1 单抗联合治疗的广泛探索，我们会更加明晰这种联合的临床疗效，可能会有更多适应症的患者能因其获益。
由于分子结构的优化，安尼可®（派安普利单抗）的有效率和缓解质量都得到了明显提升。目前，安尼可®（派安普利单抗）已获批霍奇金淋巴瘤的适应症。当然，PD-1 单抗的应用在未来肯定不止于霍奇金淋巴瘤，在占淋巴瘤 90% 以上的非霍奇金淋巴瘤领域，PD-1 单抗的多种探索（如联合化疗、联合靶向治疗、联合 CAR-T 治疗或用于移植后的维持治疗等）覆盖了多种淋巴瘤亚型，比如 NK/T 细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等，并且我们国家多个中心也参与了多项相关临床研究。
另外，安尼可®（派安普利单抗）毒性相对较低，我们未来应该进一步探索其在老年患者等特殊人群中的疗效，甚至创造一些比如针对弥漫大 B 细胞淋巴瘤二线或者一线治疗有效的 chemo-free 方案。
如何突破 R-CHOP 治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤疗效的“天花板”？ PD-1 单抗的应用能否助力疗效提升？
李志铭教授：目前弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的一种淋巴瘤，在欧美国家大概占淋巴瘤的 30%。在中国占 40%～50%，而中国人口基数很大，所以弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者非常多。
R-CHOP 是目前弥漫大 B 细胞淋巴瘤常用的一个治疗方案，国内外指南中均有明确推荐。但目前数据显示，30%～40% 的患者在经过 R-CHOP 这一标准方案治疗之后仍不能达到根治的目标，所以如何能进一步改善患者的预后、进一步提高 R-CHOP 疗效，始终是领域内人士探讨的话题。针对这个话题，国际上已开展了很多临床研究，比如在 R-CHOP 基础上加个“X”（如靶向治疗药物）的相关探索，后续也值得进一步开展下去。随着一些新药的逐渐问世，有可能与R-CHOP组成有效的联合方案。
PD-1 单抗安尼可®（派安普利单抗）的上市为临床医生和患者提供了新的治疗选择和武器。那么，PD-1 单抗联合 R-CHOP 或者联合其他药物在弥漫大 B 细胞淋巴瘤中能否发挥更好的疗效呢？这个问题需要开展临床研究进行探讨。有研究显示，EBV 病毒能够提高PD-L1表达，所以从机制上来说，PD-1 单抗对于 EBV 病毒阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤可能有效。在临床实践或者在一些临床研究中，曾尝试应用 R-CHOP 联合 PD-1 单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，数据显示有效率有所提高，完全缓解率也有一定程度的提高，而且 PD-1 单抗看上去也适合用于维持治疗。目前对于弥漫大 B 细胞淋巴瘤而言仍缺少带来明显获益的维持治疗方法，而应用免疫治疗进行维持治疗是一个很好的思路，未来需要在临床研究中加以探讨。
另外，弥漫大 B 细胞淋巴瘤异质性强，2018年 NEJM 杂志发表的文献首次提出了弥漫大B细胞淋巴瘤新的分子分型，2020 年进一步更新。截至目前，弥漫大 B 细胞淋巴瘤至少有7个被大家熟知的分子分型，而且这 7 个分型大概占弥漫大B细胞淋巴瘤所有患者的 60%。在这几种分型中，PD-1 单抗能否带来获益？能为初治患者还是复发难治的患者带来获益？这些问题均需要开展临床研究进行探索。
PD-1 单抗联合治疗能否是突破弥漫大 B 细胞淋巴瘤疗效的新方向？
蔡清清教授：有研究采用 PD-1 单抗联合 R-CHOP 治疗了 30 例初治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，整体有效率为 93%，完全缓解率为 83%，中位无进展生存期未达到，1.5 年 PFS 率为 82%，其中 2 例 EBV 阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤患者获得了完全缓解。该研究为 PD-1 单抗联合传统的方案如 R-CHOP 方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤提供了一定的思路。
除了联合 R-CHOP 方案之外，现有一些研究正在探讨 PD-1 单抗联合表观遗传学药物，或联合 CD20 单抗，或联合 CAR-T 在这部分患者中的应用价值，我们期待相关研究数据的公布。
复发/难治性 NK/T 细胞淋巴瘤的治疗策略及 PD-1 单抗的应用前景
李文瑜教授：复发/难治性 NK/T 细胞淋巴瘤的治疗确实是临床医生非常关注的问题。T 细胞淋巴瘤在所有的淋巴瘤中占比较小，整体的治疗效果也不是很理想。而在中国，T 细胞淋巴瘤又能细分为 20～30 种，其中 30%～50% 的患者为 NK/T 细胞淋巴瘤。 NK/T 细胞淋巴瘤在东亚国家较为多发，在欧美国家相对少见。
对于 NK/T 细胞淋巴瘤的治疗，早期主要采用培门冬酶和放疗，但对这两种方案疗效不好的患者，长期以来缺少有效的治疗方法。随着对疾病分子生物学和免疫肿瘤微环境的了解，我们认识到 PD-1 在疾病的发生发展中发挥着重要的作用，是治疗过程中非常重要的 Biomarker。早期研究显示，PD-1 单抗治疗 NK/T 细胞淋巴瘤的总体有效率达到 60%～70%，完全缓解率达到 20%～30%，因此 PD-1 单抗是 NK/T 细胞淋巴瘤治疗史上非常重要的里程碑式药物。
现如今，我们本土研发的 PD-1 单抗安尼可®（派安普利单抗）上市，为中国霍奇金淋巴瘤患者带来了更多的选择。我认为这类药物在 NK/T 细胞淋巴瘤治疗中会有广阔的应用前景。对于门冬酰胺酶耐药的复发/难治性 NK/T 细胞淋巴瘤患者，其治疗在临床中是非常棘手的事情。我们已经看到 PD-1 单抗单药治疗在这类患者中的疗效，在无药可用的情况下，能带来如此亮眼的有效率，是值得临床医生和患者开心的事情。但整体而言，单药的完全缓解率仍然较低（20%～30%），并且维持的时间也比较短，所以仍需要继续探讨完全缓解率更高且维持更持久的治疗方案。我们尝试了表观遗传学药物 HDAC 抑制剂（如西达本胺）与 PD-1 单抗进行联合，目前获得的数据显示该联合带来了不错的疗效，并且有患者获得了长期生存。另外，PD-1 单抗联合抗 CD38 单抗或其他药物也在这部分患者中展现出来比较好的疗效。我们期待未来开展大型的随机对照研究能给出积极结果。
结语
PD-1/PD-L1 单抗是免疫治疗时代里程碑的药物，在恶性淋巴瘤领域，目前多个产品已获得了霍奇金淋巴瘤适应症批准。而作为“霸占”淋巴瘤 90% 以上的非霍奇金淋巴瘤，PD-1/PD-L1 单抗是否能攻破其治疗壁垒，带来新的治疗选择呢？对于这个问题，国内外领域人士也在纷纷开展相关临床研究，以期挖掘 PD-1/PD-L1 单抗在 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和 T 细胞淋巴瘤中的应用价值。
正如几位专家所分享的，我们也看到了 PD-1/PD-L1 单抗在弥漫大 B 细胞淋巴瘤、NK/T 细胞淋巴瘤治疗中“崭露头角”，有望提高部分患者的疗效。而 PD-1/PD-L1 单抗存在的一个问题是，单药治疗虽然疗效不错，但完全缓解率仍有进一步提高的空间，这也就提示我们联合其他药物或者其他方案进行治疗应该是一个突破方向，而联合的重点在于与谁联合、如何联合、联合的顺序等等，这些都是值得领域深入探讨的问题。从目前获得的一系列研究结果来看，PD-1/PD-L1 单抗与化疗方案联合、或者与具体的药物如表观遗传学药物、免疫调节药物，甚至联合移植或者CAR-T 细胞治疗，都有可能为某些非霍奇金淋巴瘤患者带来疗效的提升。现在，国内已经有了多款 PD-1/PD-L1 单抗产品，并且我国自主研发的新型PD-1单抗安尼可®（派安普利单抗）近日也被批准上市，获批适应症仍是霍奇金淋巴瘤，但目前在非霍奇金淋巴瘤领域也在开展一系列的探讨。我们相信，随着研究的逐步深入、数据的日渐积累，明星药物 PD-1 单抗也定会在非霍奇金淋巴瘤领域绽放光彩！
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