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【WCLC】Selpercatinib中国NSCLC人群数据发布，陆舜教授详解研究真义

2021年09月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

RET基因变异包括RET基因融合和RET突变，已被认为是包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种肿瘤的驱动因素，RET基因融合是RET变异的一种，占NSCLC的1%~2%。近来，针对RET靶点的治疗已取得了诸多成果。Selpercatinib（LOXO-292）就是一种具有中枢神经系统（CNS）活性的、高选择性的RET激酶强效抑制剂，属同类中的首款，凭借Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001研究的结果，该药已在多个国家获批RET融合阳性NSCLC、RET突变甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌适应证。2021年9月8日，WCLC大会的“创新疗法和靶向治疗”专场，上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授以Mini Oral的形式汇报了Selpercatinib在RET融合阳性的中国NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究名为LIBRETTO-321，系首项在中国RET融合NSCLC人群中针对Selpercatinib开展的研究。【肿瘤资讯】特别邀请到陆舜教授，解读这一研究的结果。

分享专家

陆舜

主任医师、博士生导师、教授

上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家
享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长
上海市医学会肿瘤学会主任委员
中华医学会肿瘤学会委员，肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国际合作课题1项；国家新药创新重大专项1项，863重大课题子课题2项；国家自然基金面上项目1项

与全球结果一致，Selpercatinib在中国人群中同样缓解率高，且作用持久

陆舜教授：我们的研究为LIBRETTO-321，在国内的多家中心开展，是一项开放标签的Ⅱ期研究，纳入的是RET变异的晚期实体瘤中国患者，其中包括RET融合阳性的NSCLC。治疗方案是Selpercatinib160 mg口服每日2次，28天为1个周期，用药至疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回知情同意或死亡。主要研究终点是独立评审委员会（IRC）按RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。疗效分析在主要分析集（PAS；定义为RET状态经中心实验室确认的RET融合阳性NSCLC患者）和所有NSCLC患者中进行。安全性分析在所有接受治疗的患者中进行。

截至2021年3月25日，我们共招募到77例患者，其中47例为RET融合阳性的NSCLC患者。这47例NSCLC患者中，26例纳入PAS。所有这77例患者均纳入了安全性分析。

疗效方面，Selpercatinib表现出很高的缓解率，且缓解持久。26例PAS患者中，中位随访9.7个月时，ORR为69.2%，其中初治患者的ORR为87.5%，之前接受过治疗患者的ORR为61.1%；中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，94.4%的患者仍保持应答。所有47例NSCLC患者中，中位随访10.3个月时，ORR为66.0%，其中初治患者的ORR为90.9%，之前接受过治疗患者的ORR为58.3%；中位DOR尚未达到，96.8%的患者仍保持应答。在5例基线时CNS转移灶可测量的患者中，有4例（80%）达颅内客观缓解，这4例患者在9个月时缓解仍在持续中。

安全性方面，Selpercatinib不良反应临床可控，大多数治疗期间不良事件（TEAE）为1级或2级。最常见的≥3 级TEAE包括高血压（19.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（15.6%）和丙氨酸转氨酶升高（15.6%），发生率低。因TEAE导致治疗中断和减量的比例都可接受。虽然有1例患者死于TEAE，但经研究者判定与Selpercatinib无关。

总体来说，我们的研究表现出与全球的LIBRETTO-001研究NSCLC人群相一致的结果。LIBRETTO-001研究中既往接受过含铂化疗人群的ORR为64%，初治人群的ORR为85%，6个月时仍有90%的患者持续缓解中。我们的研究中经治人群和初治人群的ORR分别为61.1%和87.5%，在随访9.7个月时，中位DOR尚未达到，94.4%的患者持续缓解中。Selpercatinib的缓解率非常可观，且一旦缓解则作用持久。而在安全性谱和不良反应发生率方面，两项研究也非常一致。

颅内疗效亦强大持久，Selpercatinib改善脑转移患者生存

陆舜教授：晚期NSCLC患者脑转移非常常见，RET融合阳性患者的脑转移风险更高，一旦发生脑转移，则对患者的生活质量及预后都会产生巨大影响。值得欣慰的是，Selpercatinib在NSCLC脑转患者中的表现也是非常亮眼。我们的研究中，颅内ORR高达80%。如果说我们的研究中脑转移的样本量小，颅内ORR结果有其偶然性的话，那么让我们来看一下全球的LIBRETTO-001研究的数据，该研究中共有80例NSCLC患者基线时存在脑转移，所有患者既往都接受过多线治疗（系统治疗线数中位值为2），而且56%的患者接受过不止一个疗程的颅内放疗。80例患者中有22例基线时颅内病灶可测量，58例不可测量。22例颅内病灶可测量的患者中，颅内ORR为82%，其中23%颅内完全缓解；颅内疾病控制率更是高达100%。而且，颅内病灶一旦获得缓解，缓解持续时间也很长，在38例颅内病灶获得缓解的患者（包括病灶可测量者和不可测量者）中，中位随访9.5个月时颅内中位DOR仍未达到，12个月有55%的患者颅内病灶仍在持续缓解中。值得指出的是，Selpercatinib的颅内ORR获益转化成了颅内PFS的获益，在全部80例患者中，颅内中位PFS为13.7个月，换言之，有一半的患者长达13.7个月颅内病灶无进展。表明Selpercatinib在RET融合阳性NSCLC患者中具有强大和持久的颅内疗效。

RET常规检测已进入权威指南推荐，不同检测方法各有优劣

陆舜教授：以Selpercatinib为代表的RET抑制剂大大改善了RET融合阳性NSCLC患者的生存预后，RET基因检测已在多个国内外指南中得以体现。包括CSCO和NCCN指南在内的最新国内外权威指南均推荐，对晚期或转移性NSCLC患者行RET检测，ESMO甚至发布了RET驱动基因检测指南，足以证明RET检测对NSCLC患者的临床重要性。

目前可用于RET基因融合检测的方法主要包括NGS、PCR和FISH。这3种方法各有优劣。NGS可通过测序DNA和RNA高敏感性地检测RET基因，发现不同的RET融合伴侣，甚至在标本肿瘤细胞比较少时，NGS也可在血液中检测到RET融合。RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）是目前大多RET筛查研究中使用的方法，可检测已知RET融合，可用于细胞标本，主要缺点是无法检测新的或未知伴侣，会低估RET融合发生率，经福尔马林处理标本RNA降解或质量下降也会影响结果。而FISH检测由于不能提供融合伴侣基因的充分信息，需进一步明确定义阳性结果的cut-off值，且有假阳性等情况，因此推荐在NGS或RT-PCR不可及的情况下才考虑使用FISH进行检测。

期待Selpercatinib早日上市，惠及广大中国患者

陆舜教授：基于LIBRETTO-001研究的结果，Selpercatinib已于2020年获美国FDA批准NSCLC适应证，而我们的LIBRETTO-321研究中，Selpercatinib在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中同样具有强大而持久的抗肿瘤活性，并且耐受性良好，我们相信，Selpercatinib距离在中国获批也为时不远。据2021年8月26日CDE官网显示的消息，selpercatinib胶囊拟纳入优先审评，用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者，以及需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的RET基因融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者。

RET是NSCLC的罕见靶点，但罕见靶点并不“罕见”，在我国NSCLC患者基数庞大的背景下，这一部分患者的绝对数量仍然非常可观，其生存状态同样值得关注。在RET抑制剂出现之前，RET融合阳性NSCLC患者的治疗以化疗为主，但化疗的疗效有限，且毒性很大，对于脑转移的患者，传统化疗由于入脑困难，有效率更是低，Selpercatinib的出现无疑为这些患者带来了新的选择，期待该药在中国早日上市，惠及国内广大患者。

责任编辑：Shire
排版编辑：Evonne