转移性结直肠癌（mCRC）中约有8%~12%的患者检测到BRAF突变，其中最常见的是BRAFV600E突变，与预后不良密切相关。靶向治疗的发展和BEACON CRC研究的成功，使得BRAF突变型mCRC成为一个独立分子亚型，近年来越来越多的研究证实BRAF突变在CRC发生发展中的意义。本期爱肠学院特邀福建省肿瘤医院林榕波教授细述BRAF突变mCRC靶向治疗发展之路。
福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
北京癌症防治学会安宁疗护工作委员会癌痛诊疗专委会常委
ASCO & ESMO会员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院
BRAF突变型mCRC治疗困局
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一[1]，其中有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在CRC发生、发展过程中发挥重要作用，而BRAF基因编码的丝/苏氨酸激酶正是该通路最为关键的转导因子[2]。BRAF参与调控细胞内的多种生物学事件，黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和肺癌等多种肿瘤中均携带BRAF的激活突变[3-7]。
根据活化机制的不同，BRAF突变体可以分为三类，不同突变体对于抑制剂的敏感性不同。BRAFⅠ类突变(BRAF V600 D/E/K/R/M 突变)，可以强烈激活BRAF激酶活性，组成性活化MARK通路，且不依赖于RAS作为单体发出信号，对BRAF和MEK抑制剂敏感；BRAF Ⅱ 类突变 ( K601、L597、G464 和 G469等），中-强活化激酶活性，作为 RAS 非依赖性二聚体激活下游通路，且对BARF抑制剂维莫非尼耐受；BRAF Ⅲ 类突变（G466、N581、D594 和 D596等），激酶活性低或缺乏激酶活性，这类突变体依赖RAS并且对依赖ERK反馈的RAS敏感，通过增强其与RAS的结合激活ERK ,并需要分子共存机制使肿瘤中的RAS活化才能起作用[8]。
图1. 不同BRAF突变类别背景下的MAPK信号
BRAFV600E突变是mCRC中最常见的突变类型，约占全部BRAF突变患者的90%。BRAFV600E突变mCRC患者预后不良，对标准治疗反应率低，中位OS仅为11个月[9-12]，TRIBE研究亚组结果显示三药（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗可以为BRAFV600E突变mCRC患者带来有限的生存获益[13]，在当时无其他药物可选的情况下，国际指南建议对此类患者进行双药或三药化疗+/- 抗VEGF治疗[14-15]。然而，来自Journal of Clinical Oncology一篇个体患者数据（IPD）的荟萃分析显示[16]，三药+贝伐珠单抗对比两药+贝伐珠单抗，并没有改善BRAF突变患者的OS（HR=1.11，95%CI 0.75-1.73），因此迫切需要新的治疗方法以提高该类患者的治疗效果。
BRAFV600E突变mCRC靶向治疗的曙光
随着精准医学的发展，靶向药物在BRAFV600E突变的肿瘤中逐步发展，BRAF抑制剂维莫非尼单药治疗BRAFV600E突变黑色素瘤ORR可达78%[17]，打开了BRAFV600E突变靶向治疗的大门。然而，与黑色素瘤不同的是，维莫非尼治疗BRAFV600E突变的mCRC的一项II期研究显示了令人失望的结果，有效率仅约5%[18]。由于BRAF突变的CRC中存在EGFR信号通路的负反馈性激活，下游BRAF抑制后会激活CRAF旁路，导致细胞持续增殖，因此单用BRAF抑制剂是无效的，反馈激活需要通过靶向MAPK途径中的多个靶点来克服。
EGFR通路被证实是晚期结直肠癌驱动基因的信号通路，而BRAF抑制后会导致适应性的EGFR途径信号增强，因此同时阻断BRAF以及上游的EGFR通路或许可以提高疗效。研究显示BRAF和EGFR抑制联合的确可增强抗肿瘤活性[19-21]，与抗EGFR单抗联合伊立替康治疗KRAS野生型mCRC的获益近似[22]。二线SWOG S1406研究进一步证实了靶向联合策略的可行性[23]，伊立替康联合西妥昔单抗基础上加用维莫非尼（VIC方案）能显著改善BRAFV600E突变mCRC患者的PFS，这一结果证实虽然BRAF或EGFR抑制剂单独使用治疗活性很小，但两者联合可以扩大临床获益。基于SWOG S1406研究结果，自2019年以来，VIC方案被CSCO指南推荐用于BRAFV600E突变肠癌患者二线治疗（Ⅲ级推荐，2B类证据），然而此方案最大缺陷为未能延长总生存时间，而且毒性更多，限制了临床使用。除靶向BRAF的药物以外，还有一类小分子药物可特异性阻断MAPK通路中BARF的下游底物MEK。虽然这类药物不直接靶向BRAF，但是BRAFV600E突变可以预测对MEK抑制剂的敏感性[24]。BEACON CRC研究[25]显示，西妥昔单抗和BRAF抑制剂（康奈非尼）再联合MEK抑制剂（比美替尼）治疗BRAFV600E突变经治mCRC较标准治疗显著改善OS。基于BEACON CRC研究结果，2021年CSCO指南新增BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂作为BRAFV600E突变mCRC患者的二线治疗选择[26]。
随后开展的ANCHOR CRC是一项开放标签、单臂、两阶段设计Ⅱ期研究，探讨BEACON方案在BRAFV600E突变mCRC一线治疗中的作用。患者入组后接受BRAF抑制剂（康奈非尼）+ MEK抑制剂（比美替尼）+西妥昔单抗三靶联合方案治疗。主要终点是基于当地审查确认的客观缓解率（cORR）；次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性[27]。
研究纳入95例BRAFV600E突变的mCRC患者。第1阶段入组41例患者，确认的ORR为50%，中位PFS为4.9个月。达到预设的最小的确认ORR，允许第2阶段继续入组患者。今年WCGIC大会上报道了第1阶段和第2阶段合并的结果。研究达到主要终点，研究者评估的cORR为47.8%（95%CI 37.3-58.5），DCR为88%（见表1）。中位PFS为5.8个月(95%CI 4.6-6.4)，中位OS为17.2个月(95%CI 14.1-21.1)（见图2）。仅28.4%的患者发生死亡事件，69.5%的患者发生3级或以上不良事件（AE），发生率大于5%的AE包括贫血（10.5%）、腹泻（9.5%）、恶心（8.4%）、肠梗阻（6.3%）和急性肾损伤（5.3%）。未观察到新的安全性事件。
表1. 2021 WCGIC公布ANCHOR研究主要终点cORR结果
图2. 2021 WCGIC公布ANCHOR研究生存期结果
总体而言，BRAFV600E突变mCRC一线治疗中，康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗组合的结果与推荐的基于化疗的方案[28-31]观察到的结果相似；三药疗法的耐受性良好，可控性强，无新的安全性信号。最常见的不良事件与BEACON研究中观察到的相同三药疗法的不良事件相当[32]。
热度背后的冷思考
此次WCGIC报道的ANCHOR CRC研究是BRAF抑制剂联合西妥昔单抗及MEK抑制剂一线治疗BRAFV600E突变mCRC的最大型的前瞻性研究，研究达到主要终点cORR，且耐受性良好[27]。对比在今年ASCO上报道FIRE4.5研究[31]，ANCHOR研究入组人群具有高风险特征：中位年龄为65岁，13%为75岁以上；ECOG PS评分为1的患者高达55%；76%的患者至少有2个器官转移，其中48%有腹膜转移，55%为同时性转移，18%既往接受过辅助治疗。
表2. ANCHOR研究和FIRE4.5研究基线特征（注：不同研究不可直接对比）
但是接受康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗治疗后，但仍然得到了近一半的ORR，达到48%，大多数患者疾病得到控制，中位OS长达17.2个月。对比FIRE 4.5研究[31]中FOFOXIRI联合贝伐珠单抗组的ORR为51.4%，DCR为77.1%，意向治疗（ITT）人群的中位OS为16.8个月，再次证实多靶点联合阻断这一治疗模式能够为BRAFV600E突变的mCRC患者带来获益。此外，III期的随机对照BREAKWATER研究也已经在进行中，该研究将在BRAFV600E突变初治mCRC患者中比较双靶、双靶+化疗、化疗±贝伐珠单抗的疗效，结果值得期待。
因为贝伐珠单抗的半衰期较长，在最后一次给药后的6个月内仍可在血清中检测到[33]，会干扰后续EGFR抑制剂治疗的活性[34-36]，在mCRC中使用VEGF和EGFR抑制剂进行靶向治疗的最佳顺序一直是近年来的研究热点。今年WCGIC会议上报道了一项BEACON研究的事后分析研究[37]，该研究评估既往贝伐珠单抗治疗是否影响BRAFV600E突变型mCRC患者的总生存率，结果提示：对于BRAFV600E突变mCRC患者，一线接受含有贝伐珠单抗的方案治疗，二线应用三靶或者化疗联合西妥昔单抗治疗的患者，OS低于一线未应用贝伐珠单抗的患者（见图3），由此可见，在前线使用贝伐珠单抗可能会对后续靶向联合治疗产生潜在影响，因此从完善患者全程管理的角度出发，临床实践中一线选择FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，值得思考。
图3. 不同治疗组的总生存期
总的来说，BEACON研究开创了靶向药物联合治疗BRAFV600E突变mCRC患者的新时代，ANCHOR CRC又将这种理念推到了一线治疗，但是未来还有更多的问题等待着我们去探索，例如哪些患者最有可能从这两种治疗中获益，哪些患者需要在双靶的基础上再联合MEK抑制剂，在不同模式下ctDNA监测驱动基因的变化如何，以及免疫微环境的变化等等。相信随着BRAFV600E突变肠癌一线精准治疗的探索之路不断向前推进，会让越来越多的患者获益。
往期回顾
【爱肠学院 热点解读】认识NeoRAS现象，把握初始RAS突变CRC治疗的“机会之窗”
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