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【专家访谈】王佳玉教授：从共识到临床实践，切实抓紧、抓牢CDK4/6抑制剂在HR阳性乳腺癌的规范应用

2021年09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

早在30余年前，细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）的生物学概念已经被发现。至今，CDK4/6抑制剂已成为近年来激素受体阳性乳腺癌中最具代表性的靶向药物，不但能够显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌的无进展生存和总生存，而且还让患者免于传统化疗的痛苦，改善患者的生活质量。2021年4月21日国内首个《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》（简称“共识”）新鲜出炉。本期【肿瘤资讯】有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授为我们全方位分析本次共识关键内容，畅谈CDK4/6抑制剂的规范应用。

王佳玉

主任医师，医学博士，硕士生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
中国中医药研究促进会乳腺病分会常委
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常委
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
中国女医师协会乳腺疾病研究中心常委
北京医学会奖励基金会脑转移分会副主任委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会肉瘤专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
《临床药物治疗杂志》特约审稿人
《中华乳腺病杂志（电子版）》中青年编委
《中国医学论坛报.肿瘤周刊》特约编委

深入解读共识，探寻整体获益趋势下，不同CDK4/6抑制剂的差别之处

王佳玉教授：目前中国乳腺癌临床共识明确了CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌治疗中的规范应用。该共识由我国行业内多位乳腺癌领军专家以及支持学科专家共同给予指导，通力协作撰写而成，其意义在于帮助国内临床医生更好地了解CDK4/6抑制剂，达到规范化用药目的。

CDK4/6抑制剂的疗效优势显著，研究结果显示，CDK4/6抑制剂与AI或氟维司群联合在一线及二线HR+ HER- MBC的治疗中均有PFS获益。此外，在二线治疗的关键性临床研究中，三种CDK4/6抑制剂与氟维司群联合均可看到OS方面的获益。由此看来，CDK4/6抑制剂无论是应用在一线还是二线治疗都可为激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者带来良好获益。

不同内分泌敏感的患者中，CDK4/6抑制剂疗效既有相同的方面，也有不同的方面。相同方面，在CDK4/6抑制剂在一线治疗中联合AI的研究中，入组患者均为内分泌治疗敏感型人群。结果发现，不论患者是否发生内脏转移以及肿瘤负荷的大小，治疗后患者均有获益趋势。CDK4/6抑制剂联合氟维司群在二线治疗的过程中对高龄、内脏转移、肿瘤负荷相对大（转移灶累及器官数≥3个）、无治疗间期（TFI）＜3年的患者疗效是一致的。此外，与传统内分泌治疗不同的是，几款CDK4/6抑制剂对于内脏转移、非内脏转移的患者都有均有相同的疗效优势。

不同方面，CDK4/6抑制剂对内分泌耐药人群的获益区别主要体现在与氟维司群联合的研究中，由于二线治疗临床研究入组人群不同；内分泌治疗耐药程度不同；晚期乳腺癌患者既往化疗线数不同，所以最终的获益结果也会有所不同。这些研究的非预设性亚组分析发现，内分泌原发耐药的患者，阿贝西利的表现更为突出；对继发性内分泌继发耐药的患者，哌柏西利的疗效更为显著。虽然非预设亚组分析结果不能作为我们筛选患者的依据，但应该看到，CDK4/6抑制剂在内分泌耐药人群中所取得的疗效优势是既往传统内分泌治疗研究所不可及的。

值得一提的是，不同的CDK4/6抑制剂安全性也有区别。例如哌柏西利的安全性问题在于血液学毒性，以中性粒细胞减少为主要表现，使用阿贝西利患者常出现胃肠道反应，表现为恶心、呕吐以及腹泻等等。因此在了解CDK4/6相同疗效优势后，临床医生在治疗过程中还需针对不同患者的特点斟酌选择合适的治疗方案，同时还应兼顾用药安全性方面的问题。

横向对比疗效，纵向对比安全性，基于患者筛选药物

王佳玉教授：哌柏西利与阿贝西利这两款药物在不论是一线与AI联合，还是二线与氟维司群联合所取得的疗效优势是基本一致的，甚至在二线也都取得了OS的获益。可以说两药的疗效优势大体一致，临床医生在适应症范围内选择药物应主要考虑两种药物不同副作用的影响。

疗效方面的比较：由于研究入组的患者条件不同，在PALOMA-3研究中，哌柏西利联合氟维司群治疗组的患者虽然最终达到PFS的获益，但与阿贝西利的疗效相比并不占优势。其中的原因可能由于哌柏西利研究中纳入部分内分泌治疗线数靠后的患者，并且有1/3的患者接受过一线化疗，从而导致PFS的数据不如阿贝西利。

安全性方面比较：哌柏西利的安全性问题主要包含中性粒细胞减少、白细胞减少、甚至血小板的减少，故对多次治疗后造血功能障碍、骨髓抑制或伴有多发性骨转移的患者，临床医生考虑用药时必须小心谨慎。用药期间需要密切监测患者的血液学指标，尤其是血常规的情况。因为哌柏西利的使用周期是连三周停一周的模式，故指南上规定至少每两周为患者做一次血常规检查，如果患者两周时的血液学毒性没有到停药指标可以再继续用药一周。阿贝西利副作用也有其相应的特点，主要表现为胃肠道反应，例如恶心、呕吐、比较严重的腹泻。由于亚洲人群的胃肠道功能不如西方人群，因此阿贝西利的胃肠道反映在亚洲人群中更为突出。临床医生在使用阿贝西利时要仔细筛选合适的患者，如果患者本身患有基础胃肠道疾病以及吸收功能障碍等等，就应谨慎用药。在已知阿贝西利能带来严重腹泻的基础上，临床用药时还要注意给患者加用预防性的药物。如开具阿贝西利处方的同时，还应将止泻药物，例如易蒙停或蒙脱石散一并发放给患者，并且要详细指导患者在出现水样便时该如何服用止泻药物，什么情况可以减量服用止泻剂，以及腹泻到何种程度需要返回医院，反馈医生，如何减量CDK4/6抑制剂等等相关问题。

综上所述，临床在选择CDK4/6抑制剂时首先需要认真筛选合适患者，接下来即要考虑疗效问题，以及药物安全性的问题。确定疗效以及安全性后，用药期间需要密切监测患者的血液指标，详细指导患者如何进行副作用管理。争取做到疗效获益的同时减小副作用所带来的影响，上述内容均是临床医生需谨慎考虑的重点。

CDK4/6抑制剂辅助治疗，尚待更多研究及时间给出答案，道路长且艰

王佳玉教授：由于关注到CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌应用中显著的疗效优势，根据临床药物研究的思路，研究者开始了对三种CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗的研究，意在探索该药是否可对早期乳腺癌患者达到相同的获益。相关研究包括针对哌柏西利开展的PALLAS研究、PENELOPE-B研究，针对阿贝西利开展的monarchE研究等，研究的观察终点均为iDFS。从去年的圣安东尼奥大会到今年的ASCO分别对monarchE研究和PALLAS研究的结果进行了报告。

MonarchE研究中，入组患者相对高危，其中包含淋巴结转移数较多的、T分期较高以及Ki-67较高的患者，在辅助治疗中应用阿贝西利联合内分泌治疗两年后取得了iDFS的获益，降低26%肿瘤复发转移风险，但绝对获益仅有3%。

PALLAS研究中，入组了早期浸润性（II-III期）的乳腺癌患者，在辅助治疗中应用哌柏西利联合内分泌治疗两年，在iDFS终点并没有看到获益趋势，也未达到统计学意义。此外PENELOPE-B研究中，在内分泌治疗的基础上联合使用1年的哌柏西利也未出现获益趋势，这两项研究均显现了阴性的结果。

由此看来，CDK4/6抑制剂并没有在早期乳腺癌的辅助治疗阶段并没有达到一致性的获益。由于此类研究的随访时间较短，研究数据并不完整，未来还存在更多的可能性。也许随着随访时间的延长，次要终点的结果会逐渐显现，亦有可能将iDFS的微弱获益掩盖。虽然monarchE研究有获益的趋势，但是目前国内外各大指南中均未认可将CDK4/6抑制剂纳入早期乳腺癌辅助治疗推荐方案。除研究成果未显示获益趋势外，CDK4/6抑制剂在辅助治疗的长期应用中可预见的副作用亦不容忽视，哌柏西利研究中有27%患者因不良反应不耐受而中断治疗，阿贝西利的研究中也有17%的患者中断，因此药物在辅助治疗阶段给患者生活质量所带来的影响也要纳入考虑范围内。

责任编辑：Joe
排版编辑：Anna