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阿替利珠单抗治疗小细胞肺癌患者致过敏性休克一例报告

2021年09月01日

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂对恶性肿瘤的治疗具有着革命性的创新意义，然而由此产生的免疫相关性不良事件也逐渐引起关注。过敏性休克在这些不良事件中实属罕见，目前鲜有报道。过敏性休克发展迅速，是一种非常严重的并发症，及时发现、诊断和干预治疗是生存的基础。近日，一篇由江苏省肿瘤医院的史美祺（通讯作者）、赵依卓和彭伟等发表在Investigational New Drug期刊上的文章，报道了小细胞肺癌患者在接受免疫治疗阿替利珠单抗后首例出现过敏性休克的病例。该病例对于免疫检查点抑制剂致过敏性休克在临床中的预防、诊断及治疗具有重要的临床参考意义。

专家简介

史美祺教授

主任医师、教授、硕士生导师

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业

参与过近80项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文50余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员

江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员

江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员

江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员

东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员

国际肺癌协会会员，ASCO会员

患者信息

年龄：74岁

性别：男性

病史：2010年被诊断为肺癌，并同年接受左上肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术。

复发情况：2020年复查胸部CT发现右肺结节。后行穿刺活检，结合免疫组化及影像学结果，符合广泛期小细胞癌。

治疗经过

2020年5月患者行阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂联合治疗1周期。首次给药后第10天，患者出现弥漫性皮疹，其余均无异常，检查定性为2级皮疹（根据CTCAE5.0)，皮肤瘙痒疼痛且累及下肢，包括边界清楚的红斑鳞屑性丘疹和斑块（图1a）。对患者进行了评估，未发现皮疹的其他病因。由于担心皮肤病学的irAE，暂停使用免疫治疗并予美卓乐口服治疗后好转（图1b），第2周期仅予卡铂+依托泊苷，治疗过程顺利。

图1a.患者下肢出现弥漫性皮疹

b.口服美卓乐后好转

2020年7月第3周期拟再行阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂联合治疗，但输注阿替利珠单抗约3分钟时患者出现呼吸困难、心悸、胸闷和全身刺痛。数分钟后，患者意识丧失、四肢冰冷且全身发绀。血压降低至88/44mmHg，心率最高达202次/分，无法检测到血氧饱和度水平，推测诊断为阿替利珠单抗引起的过敏性休克。故立即停止输液，更换生理盐水静脉滴注，同时予心电监测、高流量吸氧、肾上腺素注射、多巴胺升压等抗休克治疗以及累计520mg甲泼尼龙激素（首次给予240mg、最后给予280mg）冲击约半小时后，患者意识逐渐恢复，血压和心率恢复正常范围内。与家属沟通后为求患者更好的恢复，协同转运至ICU继续治疗，两日后患者好转出院。停用阿替利珠单抗后，患者暂未接受任何后续治疗，并于20天后再次入院，复查CT发现病情稳定(图2)。

图2阿替利珠单抗治疗前后CT成像显示

讨论

目前，免疫治疗对于晚期小细胞肺癌患者是最具前景的选择之一。阿替利珠单抗（Atezolizumab ，Tecentriq®）是一种人源化的PD-L1抗体，Impower-133研究显示，在标准一线治疗依托泊苷+卡铂联合用药的基础上联用免疫药物阿替利珠单抗可显著提高广泛期小细胞肺癌患者的PFS和OS，且总体安全性与仅用依托泊苷+卡铂相当。

根据国际过敏反应共识，过敏反应是一种严重的、全身性或系统性的过敏或超敏反应，能快速累及多系统，最终导致低血氧症及休克的危险，可能会危及生命安全。由于目前免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）引起的过敏性休克尚未见报道，故该病例中过敏性休克的发生机制、诊断及治疗值得进一步研究和探讨。

PD-1/PD-L1抗体的激活可增强机体的T细胞免疫功能。本病例中，患者的过敏反应是由ICIs引起的，其发生机制可能不同于传统的过敏反应机制。近期研究表明，IL-4 + 滤泡辅助性T细胞（Tfh）是产生IgE以及随后过敏原诱导过敏反应过程所必需的，能够决定B细胞产生抗体的亲和力、寿命和亚型。因此我们推测，本病例中过敏性休克可能是由于抑制PD-L1抗体而导致患者T细胞免疫功能增强，进而增加高亲和力IgE的产生而发生的。

有报告显示，过敏反应诊断和治疗不足的情况十分常见。在鉴别诊断过程中，许多情况下患者可能会和过敏反应具有相似的表现，因此需要在鉴别中仔细考虑诊断。经仔细鉴别考虑，该病例符合过敏反应诊断的临床标准。患者无药物和食物过敏史，当天单药使用ICIs在合理的时间范围内，可排除其他化疗药物的因素；此外该患者无发热症状，在输液数分钟后即出现过敏症状，且与输液量无关，故可排除输液反应。因此，病人最初被诊断为药物引起的过敏性休克。为避免治疗延迟，立即根据过敏性休克的处理程序开展紧急治疗。值得注意的是，该病例中的过敏性休克是由ICIs引起，因此除严格遵循过敏反应的治疗方案外，我们还应该考虑irAEs的常规治疗。因此给予了高剂量的糖皮质激素（GC）冲击治疗，希望迅速改善患者的紧急状况。通过多学科团队的密切合作，最终抢救成功。结果显示，上述临床决策是正确的。

过敏性休克是最紧急的医疗急症之一，其快速诊断和及时适当的治疗关系到患者的生死存亡。尽管ICIs治疗引起的过敏性休克的频率极低，但是医生应意识到这种情况发生的可能性，并且高度警惕此类严重irAEs的发生。此外，由免疫治疗引起过敏反应的机制、诊断和治疗值得进一步探索。

排版编辑：Dawn

参考文献

Zhao Y, Peng W, Abbas M, Shi M, Tang Y, Wang L, Yan H. Anaphylactic shock in a small cell lung cancer patient receiving atezolizumab therapy: a rare but potentially fatal complication. Invest New Drugs. 2021 Aug 16. doi: 10.1007/s10637-021-01163-w. Epub ahead of print. PMID: 34398354.