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【悦谈Vol.7】食管癌文献月评丨点评同步放化疗在食管癌中的应用

2021年09月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管癌“文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。此次分享的2项研究，分别为根治性放化疗中放疗剂量递增治疗局部晚期食管癌的随机对照研究(ARTDECO研究) 和替吉奥(S-1)同步放疗与单纯放疗在老年食管癌患者中的有效性比较的一项多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究。【肿瘤资讯】有幸邀请到福建医科大学附属协和医院的杨勇教授就本期内容进行深度点评。

杨勇

医学博士主任医师

福建医科大学附属协和医院放射治疗科
擅长领域：恶性肿瘤放射治疗、临床数据挖掘及建模
学术职务：
国际淋巴瘤放射治疗协作组委员（ILROG Council）
CSCO抗白血病联盟 & 抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专委会常委
专业特长：淋巴瘤、乳腺癌、直肠癌、肺癌等常见肿瘤的放射治疗，尤其对于肿瘤分层治疗有深入研究
学术成果：第一作者/共同第一作者身份在JAMA Oncol、Blood、Leukemia、AJH 发表7篇IF >10论文，单篇最高影响因子31.8，单篇最高引用128次

1、根治性放化疗中放疗剂量递增治疗局部晚期食管癌的随机对照研究(ARTDECO研究)^[1]

研究背景：既往研究结果显示，50Gy剂量的放疗联合同步化疗（同步放化疗，CRT）是局部晚期食管癌患者的标准治疗方法。然而，一些大型根治性放化疗（dCRT）的研究表明，dCRT治疗的局部复发率高达47%。本研究的目的是结合既往诊断、治疗以及技术革新，比较标准放疗剂量50.4Gy与剂量递增的方案的治疗效果。

研究方法：研究纳入T1-4N0-3M0或M1伴锁骨上淋巴结转移的食管癌患者。标准剂量组（SD组）的患者接受50.4Gy/1.8Gy的放疗剂量；高剂量组（HD组）放疗方案相同，但是针对原发灶每次增加了0.4Gy的放射剂量，即总剂量61.6Gy/2.2Gy。两组均联合卡铂和紫杉醇同步治疗6周。主要研究终点为局部无进展生存（LPFS），次要终点为局部控制、总生存期（OS）以及毒性反应。

研究结果: 组织学上，绝大多数患者为鳞癌SCC（61.9%），其余患者均为腺癌AC（38.2%），包括2例大细胞癌，其中1例组织学分类为其他。SD组（3年LPFS 71%；95% CI 62～81）与HD组（73%；95% CI 64～83）的LPFS无显著差异（P=0.62）（图 1A）。病理学亚组分析中SD组与HD组无显著差异：SCC组3年LPFS 75% vs. 79%，AC组61% vs. 61%（图 1B）。两组的OS率无显著差异（P=0.22），SD组与HD组的3年OS率分别为42%（95% CI 34～52）与39%（95% CI 31～49）（图2）。SD组通用毒性标准的4级和5级不良事件发生率为16%，HD组为22%，两组间无显著性差异。

图1. LPFS (A)治疗组以及 (B) 组织学亚型

图2. 两组OS率

结论：局晚期食管癌dCRT中，放射剂量从 50.4 Gy增加至61.6 Gy并未导致局部肿瘤控制或生存率改善。50.4 Gy的剂量仍然是标准剂量，具有可接受的局域肿瘤控制和生存结局。

2、替吉奥（S-1）同步放疗与单纯放疗在老年食管癌患者中的有效性比较：一项多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究^[2]

研究背景：食管癌是全球第六大肿瘤相关死亡原因，常发生于老年群体，70岁以上的患者超过40%。随着预期寿命的升高以及人口老龄化，探求适宜高龄食管癌患者治疗方案显得愈发重要。然而同步放化疗（CCRT）的毒副作用明显，绝大多数高龄患者难以耐受。这项Ⅲ期临床研究旨在进一步评估联合替吉奥（S-1）的CCRT对比单纯放疗（RT组）在高龄患者中的有效性以及毒副作用。

研究方法：这项随机、开放性、Ⅲ期临床试验于2016年6月1日至2018年1月31日在国内23家中心进行。研究共纳入298例70~85岁的患者，按1:1随机分配至CCRT组或RT组。CCRT组的患者进行放疗RT（54Gy/30次，1.8Gy/天，每周5天）同时在第1-14天和第29-42天口服S-1每天70mg/m²。RT组的患者接受60Gy/30次，2.0Gy/天、每周5天的RT治疗方案。主要研究终点为2年总生存率，次要研究终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和毒副作用。

研究结果: 298例患者被随机分配至CCRT组（n=149）和RT组（n=149）。存活患者中位随访时间为33.9个月。CCRT组的OS显著优于RT组（HR, 0.63; 95%CI 0.47~0.85；P=0.002）。2年生存率分别为53.2%和35.8%。中位生存时间分别为24.9个月（95%CI 16.7~33.2个月）和15.4个月（95% CI 12.4~18.3个月）（图3A）；中位PFS分别为18.7个月（95%CI 12.1~25.3个月）和9.5个月（95%CI 6.9~12.1个月）（图3B）。根据人口学特征、基线临床特征进行亚组分析，除了胸下段食管癌（病例数较少，共29例），CCRT组各个亚组都有生存获益或生存获益趋势（图4）。除了CCRT组3级以上白细胞减少症发生率显著更高（9.5% vs. 2.7%；P=0.01）以外，其他3级以上毒性反应发生率无显著性差异。CCRT组和RT组发生治疗相关死亡分别为3例（2.0%）和4例（2.7%）。

图3. 意向治疗人群的生存情况

图4. 意向治疗人群的OS亚组分析

结论: 这项研究中，在老年食管癌患者中使用联合S-1的CCRT较单纯RT获益更显著，治疗耐受性更好且依从性更高。因此，服用S-1联合放疗可作为高龄患者的首选治疗方案。

专家点评

局部晚期不可手术切除食管的标准治疗模式为根治性同步放化疗，但是临床上却有明显的“痛点”——即使接受了标准治疗3年OS依然只有40%左右。尽可能的降低局部区域以及远处失败是局部晚期食管癌获得长期生存的关键，降低局部区域复发就是放疗努力的方向。

在欧美国家RTOG 85-01确定了50.4Gy是食管癌放疗的根治剂量，但在中国大家普遍觉得50.4Gy更像是预防照射剂量，放疗剂量之争由来已久。后续的RTOG INT 0123研究也没能证明提高放疗剂量（64.8Gy）能改善生存，ARTDECO研究（61.6Gy）得到的结论也是类似。在这种情况下，放疗面临两难，50.4Gy放疗后局部区域控制不理想（50%左右局部区域进展），但是提高剂量又不能改善局部区域控制，似乎放疗剂量的研究走到了死胡同？我们不妨跳出固有的思维模式，从可手术切除局部晚期食管癌新辅助治疗的结果中去寻找启示。可手术切除局部晚期食管癌经过标准的术前同步放化疗（40Gy）加手术以后单纯的局部区域复发可以控制在10%左右，这对于局部治疗来说已经非常理想，在40Gy基础上增加20Gy理论上不可能达到手术的效果，因此对于肿瘤负荷更大的不可手术患者60Gy肯定不会取得很好的局部区域控制率。在这种背景下，新治疗手段的加入才有可能扭转这种局面。目前同步放化疗基础上加上免疫治疗正在进行积极的探索，晚期食管癌新辅助放化疗加手术后没有达到病理完全缓解（pCR）的患者已被证实免疫治疗的加入能够明显改善生存，在局部晚期不可手术切除患者中，加入更加有效的全身治疗有可能让高剂量放疗再次焕发青春。

ARTDECO研究是基于局部区域失败率高设计的加法临床试验，陈明教授牵头的老年食管癌研究同样也是加法。该研究针对的老年人无法完成标准同步放化疗的痛点进行设计的，为老年食管癌提供了高水平的临床证据。对于那些无法完成标准同步放化疗的老年人，放疗同时口服S-1具有不需要使用糖皮质激素、止吐剂和水化的优点。本研究设计未评估辅助化疗的价值主要是基于毒副反应的考虑，老年患者是否有可能在放疗后加入免疫治疗也值得进一步研究。

从上述两项研究我们可以明显感受到临床研究设计的重要性，寻找到标准治疗的痛点，确定治疗改进的方向，加上多中心合作，中国本土的高水平临床研究会越来越多，患者的治疗效果也会越来越好。

参考文献

[1] Hulshof MCCM, Geijsen ED, Rozema T, et al. Randomized Study on Dose Escalation in Definitive Chemoradiation for Patients With Locally Advanced Esophageal Cancer (ARTDECO Study). J Clin Oncol. 2021 Jun 8.

[2] Ji Y, Du X, Zhu W, et al. Efficacy of Concurrent Chemoradiotherapy With S-1 vs Radiotherapy Alone for Older Patients With Esophageal Cancer: A Multicenter Randomized Phase 3 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Aug 5.

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Goo

2021年09月30日

张静

湖南省肿瘤医院 | 放疗科

局部晚期食管癌同步放化疗中，放疗剂量提高未能带来明显获益。老年患者同步放疗加用替吉奥优于单纯放疗。