多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞异常增殖的一种恶性肿瘤。随着我国人口的老龄化，中国MM发病率呈逐年上升的趋势,目前MM已经超过白血病，成为致死率第二的血液系统恶性肿瘤。MM靶向药物种类繁多，蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂类药物为首选用药。本文患者为复发难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)，对含蛋白酶体抑制剂方案不敏感，应用免疫调节剂来那度胺疗效达CR。
金华市中心医院血液科副主任
浙江省医师协会血液学分会白血病学组委员
中国肿瘤联盟浙江省血液肿瘤分会委员
金华市血液学分会委员
浙江省青年技术协会委员
近5年来以第一作者身份发表论文10余篇，其中SCI 5篇，总引用次数超200次。主持浙江省科技厅项目1项，浙江省卫生厅1项，金华市重点课题及一般课题各1项。参与国家自然科学基金、浙江省自然科学基金多项，授权专利2项（第一完成人）
临床信息
病史资料
患者，施某，男，54岁。因“腰背部疼痛伴乏力1月”就诊。
既往史：既往体健，否认高血压、糖尿病等病史。
家族史：无家族病史。
病史：患者主诉3年前无明显诱因下出现腰背痛酸胀痛，伴活动后乏力明显。
查体：神清，精神可，轻度贫血貌，胸骨无压痛，心律齐，双肺呼吸音粗，可闻及少许干湿啰音，腹部平软，肝脾肋下未及，双下肢轻度水肿，四肢肌力正常，病理征未引出。
实验室检查
2018.06.25 血常规：WBC3.5*109/L N2.6*109/L HB87g/L PLT169*109/L CRP65mg/L
尿常规：尿蛋白2+ 酮体2+；血生化：总蛋白72g/L 球蛋白52g/L 肌酐 236μmol/L 血钙 1.98mmol/L；免疫球蛋白G 42.00g/L,免疫球蛋白A 0.37g/L,免疫球蛋白M<0.18g/L, Kappa链 1.94 g/L, Lamba链＜0.15g/L; β-MG 6.7mg/L；骨髓穿刺涂片：原始+幼稚浆细胞61%，形态考虑多发性骨髓瘤。
2018.06.27 骨髓活检：幼浆细胞增多（呈片状浸润），符合浆细胞骨髓瘤骨髓象。
2018.6.28 血尿免疫固定电泳：检查到单克隆免疫球蛋白IgG-Kappa；免疫固定电泳：检查到单克隆免疫球蛋白IgG-Kappa
2018.6.26骨髓流式：CD38++CD138++CD45+ CD56+Kappa+；FISH：因经济原因未做
2018.07.10 染色体：正常核型。影像学评估：可见多处颅骨、肋骨、胸骨、椎骨、骨盆等骨质破坏。
诊断与分型
多发性骨髓瘤（IgG k型，DS分期 III期B组，ISS分期 III期）
治疗经过
2018.06.29 PD方案（硼替佐米2.2mg d1,4,8,11, 地塞米松20mg d1-2,4-5,8-9,11-12)
2018.07.28 （1疗程后评估 PR）
骨髓报告：可见16%原始+幼稚浆细胞；
免疫球蛋白G 26.00g/L, Kappa链 0.98 g/L
血常规：WBC4.6*109/L N：3.1*109/L HB99g/L PLT129*109/L
2018-07-29、2018-08-29予PD原方案巩固2次。
2018.09.28 （3疗程后评估SD）
骨髓报告：可见11%原始+幼稚浆细胞；
免疫球蛋白G 23.00g/L, Kappa链 0.91 g/L
血常规： WBC4.1*109/L N：3.0*109/L HB95g/L PLT146*109/L
骨痛症状：未见好转
2018-9-29、2018-10-31予以PCD方案（硼替咗米2.2mg d1,4,8,11,CTX0.3g d1,4,8,11,地塞米松针20mg d1-2,4-5,8-9,11-12)化疗。
2018-12-10 （5疗程后评估PD）
骨髓报告：可见19%原始+幼稚浆细胞；
免疫球蛋白G 38.00g/L, Kappa链 1.11 g/L
血常规： WBC4.0*109/L N：3.0*109/L HB79g/L PLT149*109/L
患者自述右侧睾丸有一约2.5*2cm肿块，无压痛及红肿
2018-12-18 行右侧睾丸肿物切除
切除睾丸病理报告：生殖细胞，Oct3/4(JS)(+)生殖细胞、T-1(BDF7)(+)支持细胞、K轻链(+)、λ轻链(-)、Oct-2(+)、 CD117+生殖细胞、CD138+、CD20/L26(-)、CD3(-).D2-、CD79a+、Eob(+)、Ki-67(+)95%.
病理诊断：(右睾丸）浆细胞瘤（间变性），结合病史符合骨髓瘤转移。
诊断与分期
1.多发性骨髓瘤（IgG k型，DS分期 III期B组，ISS分期 III期）
2.多发性骨髓瘤髓外睾丸浸润
治疗经过
2018-12-27 PAD方案（硼替佐米2.2mg d1,8,15,22,里葆多20mg d1,d15,地塞米松40mg d1,8,15,22）
2019-1-30 （6疗程后评估PR）
骨髓常规:原始＋幼稚浆细胞8.5%
免疫球蛋白G 28g/L, Kappa链 1.02 g/L
血常规： WBC4.7*109/L N：3.0*109/L HB86g/L PLT119*109/L
2019-01-31 IAD方案(伊沙佐米 4mg qw*3周＋里葆多20mg d1,d15+地塞米松40mg qw*4周)化疗
2019-03-05（7疗程后评估PD）
骨髓常规：MM(复查，原幼浆占21.5%)
免疫球蛋白G 39g/L, Kappa链 1.42 g/L 肌酐 136μmol/L
2019-03-06 IRD方案(伊沙佐米4mg qw(d1.8.15)+来那度胺25mg d1-21+地塞米松40mg qw(d1.8.15.22) 方案化疗。
2019-04-04 (8疗程后IRD方案评估CR）
骨髓常规:原始＋幼稚浆细胞0.5%。
免疫球蛋白G 17.00g/L, Kappa链 0.61 g/L
血常规：WBC4.1*109/L N：3.0*109/L HB125g/L PLT116*109/L
2019-04-06 IRD原方案巩固。
2019-05-21（自体采干）行CTX动员（CTX3.2g ivgtt qd) 。
2019-06-03,6-4,6-5共采集3天，累计MNC为：9.1*108/Kg. CD34+细胞数为 2.95*106/Kg。
2019-06-28 再次予IRD方案化疗（伊沙佐米4mg qw(d1.8.15)+来那度胺25mg d1-21+地塞米松40mg qw(d1.8.15.22)。
自体移植
2019-08-01移植前骨髓穿刺报告：涂片可见约0.5%幼浆细胞。头颅MR：未见明显异常。
2019-8-23植入成功出院，患者未及时回院随访及维持治疗。
2020-01-15 （移植后4月复发）
患者出现右眼眶突出，并感疼痛。
生化：总蛋白72g/L 球蛋白50g/L 肌酐 136μmol/L 血钙 1.98mmol/L
免疫球蛋白G 29.00g/L, Kappa链 1.92 g/L
血常规： WBC3.0*109/L N：2.0*109/L HB81g/L PLT100*109/L
骨髓常规:原始＋幼稚浆细胞26%。
2020-01-18眼眶增强MRI示“右侧眼眶软组织影，邻近骨质及软组织异常信号，考虑治疗转移；
2020-01-20头颅MR：右侧额叶异常信号，肿瘤考虑；
2020-01-18腰穿：脑脊液可见大量异常浆细胞。
诊断：
1.多发性骨髓瘤（IgG k型，DS分期 III期B组，ISS分期 III期）
2.多发性骨髓瘤髓外睾丸、眼眶浸润
3.多发性骨髓瘤中枢浸润
4.自体干细胞移植术后
治疗经过
2020-01-18 RD方案（来那度胺25mg qd d1-21+地塞米松10mg d1-6)化疗
鞘内化疗6次：阿糖胞苷50mg+甲氨蝶呤10mg+地塞米松5mg
脑脊液流式：未检出异常细胞
2020-02-15免疫球蛋白G 39.00g/L, Kappa链 1.26 g/L
骨髓常规: 原始+幼稚浆细胞36%
DECP+来那度胺方案化疗，具体为：顺铂 10mg d1-4; VP-16 50mg d1-4;CTX 0.4g d1-4；DXM 40mg d1-4；来那度胺25mg po qd
头颅增强MRI：右侧眼眶软组织影、右侧额叶异常信号较前进展
生化：总蛋白70g/L 球蛋白52g/L 肌酐 136μmol/L血钙 1.88mmol/L
免疫球蛋白G 41.00g/L, Kappa链 2.22 g/L
CART-BCMA
2020-2-27骨穿：涂片提示有核细胞减少，未见浆细胞。骨髓活检：浆细胞瘤
CD138+,MPO(-),可见大量幼稚浆细胞聚集。
2020-3-7予FC方案预处理（氟达拉滨 40mg d1-2 CXT:0.7g d1-2),
2020-03-11回输 CAR-T细胞 4.25*108,术后出现II度CRS。
CAR-T后评估
生化：总蛋白52g/L 球蛋白32g/L 肌酐 126μmol/L 血钙 2.01mmol/L 免疫球蛋白G 16g/L, Kappa链 0.39 g/L
血常规： WBC2.1*109/L N：1.0*109/L HB61g/L PLT15*109/L
骨髓常规: 原始+幼稚浆细胞1%；骨髓MRD: 见0.01%的异常浆细胞。
CAR-T细胞治疗后全血细胞减少，期间反复输血、升血小板等治疗。
间断予伊沙佐米、来那度胺维持治疗。
2020-06-28（CAR-T治疗后3月）患者出现头痛症状，复查脑脊液，潘氏试验1+,有核细胞360/UL,异常浆细胞15%。
头颅增强MR：右侧额叶可见大片异常信号，肿瘤考虑。
诊断：
1.多发性骨髓瘤（IgG k型，DS分期 III期B组，ISS分期 III期）
2.多发性骨髓瘤中枢浸润
3.自体干细胞移植术后
4.多发性骨髓瘤CAR-T细胞治疗术后
生化：总蛋白61g/L 球蛋白24g/L 肌酐 106μmol/L 血钙 1.78mmol/L
免疫球蛋白G 16.00g/L, Kappa链 0.32 g/L
血常规： WBC4.0*109/L N：2.0*109/L HB95g/L PLT65*109/L
骨髓常规:原始＋幼稚浆细胞1%。
治疗经过
鞘内化疗8次：阿糖胞苷针50mg+甲氨蝶呤针10mg+地塞米松针5mg
脑脊液流式：未检出异常细胞。
2020-09-2至2020-10-21行头部放射治疗: 具体计划为95%CTV=4000cGy/20F,Dmax=4982cGy,
脊髓＜4365cGy,晶体＜797cGy.
2020-10-15复查脑脊液阴性; 头颅增强MR：右侧额叶异常信号消失。
予来那度胺 10mg po qd维持治疗
多次出现肺部感染，予抗感染治疗后好转
2020-11-24因“发热伴突发意识丧失”就诊。
脑脊液：隐血试验 阳性，潘氏试验 1+，有核细胞5个/ml。 流式：未检出异常浆细胞。
头颅CT：未见颅内出血、梗赛、占位。
脑脊液细菌培养＋药敏＋念珠菌培养（脑脊液）：肺炎链球菌。
诊断为：化脓性脑膜炎。
转ICU予美罗培南联合万古霉素抗感染治疗后，症状好转出院。
2021-01-07头颅增强MR：右侧额叶异常信号较前相仿。
2021-01-07,复查脑脊液检查，潘氏试验1+,有核细胞7/UL，流式可见异常浆细胞，骨髓瘤中枢复发。
鞘内化疗6次后转阴
2021-01-12 予泊马度胺 4mg qd 维持治疗
最近情况
2021-04-02
血常规：WBC6.9*109/L N5.6*109/L HB126g/L PLT169*109/L CRP35mg/L
血生化：总蛋白57g/L 球蛋白19g/L 肌酐 96μmol/L 血钙 2.08mmol/L
免疫球蛋白G 15.70g/L,免疫球蛋白A 0.37g/L,免疫球蛋白M<0.18g/L, Kappa链 0.44 g/L, Lamba链 0.15g/L; β-MG 1.7mg/L
骨髓常规：原始＋幼稚浆细胞0.5%。
脑脊液流式：未检出异常细胞。
头颅增强MR：右侧额叶异常信号消失。
眼眶增强MR：右侧眼眶软组织影及邻近骨质及软组织异常信号较前减小。
点评专家
金华市中心医院大内科主任及血液科主任
金华市名医，金华市拔尖人才
浙江省医学会血液分会常委
浙江省医师协会血液分会常委
浙江省抗癌协会血液肿瘤分会常委
浙中血液病学区域专病中心带头人
金华市医学会血液分会主任委员
金华市抗癌协会血液淋巴瘤分会主任委员
主持及参与国家级及省市级重点课题6项，获金华市科技进步三等奖1项，并在SCI及国内一级核心期刊发表论文30余篇
MM是血液系统第二常见的恶性肿瘤，多发于老年，主要临床表现为贫血、肾功能损害、骨破坏、高钙血症。该病例欠缺MM的相关FISH检测，造成疾病危险分层不精准。建议无论是初诊和复发的过程中，都要加强遗传及分子生物学的监测。虽然现在很多新药的应用明显延长了MM患者的总生存，但MM仍然不可治愈，大多数患者会经历耐药、难治甚至复发的历程。来那度胺是一种免疫调节剂，含来那度胺在内的方案目前已被国内外指南广泛推荐用于MM的治疗，并且来那度胺可通过血脑屏障发挥作用，对于中枢系统侵犯的患者中都具有一定的疗效。该患者为难治性多发性骨髓瘤，对含蛋白酶体抑制剂方案不敏感；出现睾丸、眼眶、中枢等髓外浸润表现，对化疗及ASCT治疗效果差；CAR-T治疗后虽然获得CR，但很快出现中枢神经系统复发，经综合评估后，给予鞘内化疗后来那度胺维持治疗，疗效非常显著，脑脊液流式浆细胞转阴。该病例表明，对于移植后复发，甚至中枢神经系统侵犯的MM患者，来那度胺具有一定的疗效。
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