本文精选5篇在6月份发表的结直肠癌领域文献：
KRAS、NRAS和BRAF V600E野生型转移性结直肠癌西妥昔单抗跨线治疗对比换用贝伐珠单抗的疗效差异：一项随机II期研究[1]
为评估KRAS、NRAS和BRAF V600E 野生型mCRC首次进展后继续西妥昔单抗跨线治疗与换用贝伐珠单抗联合化疗的临床疗效差异，由刘莺教授牵头在中国三个肿瘤中心进行了这项前瞻性、开放、随机的II期研究。纳入标准为含西妥昔单抗的一线治疗失败后，第二次活检证实为KRAS、NRAS和BRAF V600E野生型mCRC患者，随机分配至A组（西妥昔单抗 + 化疗）或B组（贝伐珠单抗 + 化疗），二线化疗方案FOLFOX或FOLFIRI（依据一线化疗方案选择）（图1）。主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点包括客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)和毒性。
图1. 研究设计
共入组104例患者（A组53例，B组51例）。A组的中位PFS为7.7个月(95%CI 6.5-8.9)，B组为6.3个月(95%CI：4.5-8.1)(P = 0.931)（图2）。A组的中位OS为18.2个月(95%CI 14.5-21.9)，B组为16.4个月(95%CI 14.2-18.6)(P = 0.339)（图3）。A组和B组的ORR分别为28.3%和19.6%(P = 0.31)。
图2. ITT人群的PFS
图3. ITT人群的OS
研究同时检测了22例患者的肿瘤组织和正常组织中VEGFA、ERBB2和MET的mRNA表达水平。与正常组织相比，肿瘤组织中VEGFA和MET mRNA表达显著升高，而肿瘤组织中ERBB2 mRNA的表达则略微降低。尽管MET在肿瘤组织中高度表达，但与每组中不同缓解程度无关（图4）。
图4. 不同缓解程度在各组中VEGFA、ERBB2和MET的mRNA表达
研究者认为，尽管检测到西妥昔单抗治疗进展的RAS/BRAF野生型mCRC中VEGFA的表达增加，但未发现抗VEGF药物贝伐珠单抗在改善PFS和OS方面的临床优势。这为西妥昔单抗跨线治疗RAS/BRAF野生型mCRC可取得与贝伐珠单抗相当的疗效提供了一项重要的临床证据。患者的治疗缓解程度与MET在西妥昔单抗进展的肿瘤组织中过表达无关，表明可能存在MET依赖性耐药肿瘤细胞群，所以MET抑制剂联合西妥昔单抗继续治疗可能会为这些患者的带来进一步缓解的机会。
小编说：野生型转移性结直肠癌首次进展后，再次检测为KRAS、NRAS和BRAF V600E野生型的患者继续西妥昔单抗联合化疗的PFS、OS和ORR均在数值上优于贝伐珠单抗，这为西妥昔单抗跨线治疗提供了重要依据。有研究表明， MET扩增是mCRC患者抗EGFR治疗获得性耐药的继发性或共同驱动基因变化，可导致疾病进展，大约4%-23%的抗EGFR耐药CRC患者会出现MET扩增。目前正在开展的一项MET抑制剂Tepotinib联合西妥昔单抗治疗因MET扩增导致抗EGFR获得性耐药的RAS/BRAF野生型左半mCRC的多中心研究（PERSPECTIVE）有望能够为这类患者带来新的治疗选择。
原发肿瘤部位与结直肠癌脑转移患者预后相关[2]
这是迄今为止结直肠癌脑转移(BM)患者最大样本的单中心回顾性研究，旨在探讨原发性肿瘤部位(PTS)对结直肠癌脑转移临床病程及预后的影响。
共纳入可分析患者281例，其中原发肿瘤位于左半结肠 239例 (85.1%)，包括原发性降结肠肿瘤11例、原发性乙状结肠肿瘤66例和原发性直肠肿瘤162例；右半结肠42例 (14.9%)，包括原发于阑尾1例、原发于盲肠15例和原发性升结肠肿瘤26例（图5）。
图5. 患者特征
与右半肠癌患者相比，左半肠癌患者的无BM生存期(BMFS)显著延长（33.0 vs 20.0个月，P=0.009）。原发性左半患者从结直肠癌确诊以及BM确诊后的总生存期显著延长（分别为42.0 vs 25.0个月，P=0.002和5.0 vs 4.0个月，P=0.005）。不同PTS的中位OS（从诊断为BM）在预后分级评估的多变量分析中，PTS仍然与BM患者的预后显著相关（HR=0.65；95%CI 0.46-0.92，P=0.0016）（表1）。
表1. PTS影响诊断为脑转移后的OS
从以上数据可以看出PTS与BMFS以及OS之间存在明确相关性，与左半结直肠癌脑转移相比，右半直肠癌脑转移发生的时间显著更早，并且预后更差。作者认为有必要对结直肠癌脑转移潜在的分子驱动因素进一步研究，以确定潜在的未来治疗靶点。
小编说：原发性肿瘤部位(PTS)已被证明是转移性结直肠癌预后和预测的生物标志物之一，本研究进一步印证原发性左半结直肠癌生存期显著长于原发性右半患者，对于左半RAS/BRAF野生型患者来说，使用西妥昔单抗无疑会把生存优势进一步扩大。同时在文中可以发现不同GPA患者可以发现预后差异，但是在不同GI-GPA的患者中却没有发现差异，这可能是GI-GPA验证研究中只有一半的结肠癌患者，其余患者为其他消化道肿瘤，所以GI-GPA是否试用于脑转移肠癌还值得商榷。
帕博利珠单抗联合化疗用于晚期结直肠癌患者的多中心、单臂、Ib期研究： HCRN GI14-186[3]
这项多中心单臂Ib期临床试验(NCT02375672)旨在探索帕博利珠单抗联合mFOLFOX6用于mCRC患者的一线治疗的疗效与安全性，安全性导入期入组6例患者，扩展队列入组24例患者。主要终点为mPFS，次要终点包括mOS、安全性、ORR（图7）。
图7. 研究设计
在数据截止时，mPFS为8.8个月（图8a）， mOS未达到（图8b）。与历史对照相比，帕博利珠单抗联合mFOLFOX6与单用FOLFOX相比没有延长mPFS。在纳入研究的30例患者中，2例(6.7%)CR，15例(50.0%)PR，13例(43.3%)SD（图8c）；4例被诊断为dMMR/MSI，其中1例SD， 3例PR。
图8. 中位无进展生存期(a)，中位总生存期(b)和疾病缓解(c)
从研究数据可以看出，与既往以FOLFOX为一线治疗方案获得9.0个月的mPFS相比，帕博利珠单抗联合mFOLFOX6并没有延长mPFS。该研究还做了一系列的生物标记物的探索，较低水平的肿瘤坏死因子-α与更好的RECIST缓解相关，较高水平Flt3配体，TGF-α与较好mPFS有关，治疗过程中趋化因子CCL5表达增高与较差PFS有关。
小编说：免疫联合化疗在NSCLC，SCLC，TNBC和GC/GEJC中都表现出了不错的疗效，所以在结直肠癌中这样的联合模式值得探索。这项研究为单臂研究，样本量也较少，同时这个研究没有达到预设的终点，并且mFOLFOX6每两周给药一次，帕博利珠单抗每三周给药一次的给药模式在临床实践上也并不是很便利的选择。虽然结果不尽如人意但是值得注意的是在安全性导入阶段出现2例4级AEs，所以研究后续都是采用减量的FOLFOX（奥沙利铂65 mg/m2, 5-Fu 320 mg/m2 输注，1920 mg/m2 持续输注*2d），现在很多联合免疫的探索性研究并没有安全性导入阶段的探索，该研究探索的剂量值得参考。
皮下注射恩沃利单抗单药治疗dMMR/MSI-H 型晚期实体瘤[4]
这是全球首个公开发表关于皮下注射人源化单域PD-L1抗体在经治 dMMR/MSI-H 型晚期实体瘤患者中的 II 期临床研究，共纳入中国25个临床研究中心103例难治性的dMMR/MSI-H晚期实体瘤患者（结直肠癌65例，胃癌18例，其他实体瘤20例），每周皮下注射150mg恩沃利单抗，28天为一个周期，主要研究终点为客观缓解率（图9）。
图9. 研究设计
对于总体人群(n=103)，BIRC评估的ORR为42.7%(95%CI 33.0-52.8)，CRC患者(n=65) 的ORR为43.1%(95%CI 30.8-56.0)，既往接受过2线以上治疗的CRC患者 (n=41)为31.7%(95%CI 18.1-48.1)，既往接受过1线治疗的CRC患者(n=24)为62.5%(95%CI 40.6-81.2)，GC患者(n=18)为44.4%(95%CI 21.5-69.2)，其他实体瘤(n=20)为40.0%(95%CI 19.1–63.9)（表1）。
表2. 疗效评估
总体人群BIRC评估中位PFS为11.1个月（表2），中位OS未达到（图10）。对于总体研究人群，12个月时OS率为74.6%(95%CI 64.7-82.1)。16%的患者至少出现一个3/4级治疗相关AE，无5级治疗相关AEs，9%患者有1-2级注射部位反应，无输注反应发生。8%的患者有3-4级免疫相关AE。
图10. 总生存期
作为首个皮下注射给药的单域抗PD-L1抗体，恩沃利单抗治疗dMMR/MSI-H型实体瘤的疗效与PD-1单克隆抗体相似。
小编说：恩沃利单抗是全球首个PD-L1单域抗体，除了具有传统免疫治疗药物的高肿瘤靶向性、低毒副作用等优点外，同时采用更为安全便利的皮下给药方式，可提高患者依从性，减少医疗资源的使用。但此研究仅为单臂小样本，研究结果需谨慎解读，需要在III期大样本临床研究中进一步验证。在CDE网站注册登记的研究有6项（恩沃利单抗,KN 035），其中一项III期胆管癌的研究正在进行中，期待恩沃利单抗的数据。
肿瘤患者对 KRAS G12C抑制剂治疗的获得性耐药[5]
在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表了一项关于在接受Adagrasib单药治疗的KRAS G12C突变肿瘤患者获得性耐药的机制研究结果，共纳入38例Adagrasib治疗的患者：非小细胞肺癌27例，结直肠癌10例，阑尾癌1例。
17例（45%）患者中检测到可能的Adagrasib耐药机制，其中7例（18%）具有多重潜在耐药机制。这些机制包括：KRAS的改变（包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C等获得性KRAS突变以及KRAS G12C等位基因的高水平扩增），获得性旁路耐药机制包括MET扩增；NRAS、BRAF、MAP2K1和RET的激活突变；涉及ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3的癌基因融合；以及NF1和PTEN的功能缺失突变。多重耐药机制似乎在结直肠癌中更常见；在ctDNA测序可用的患者中，5例结直肠癌中的4例和7例NSCLC中的2例有多重耐药基因改变。（图11）。研究还通过比较Adagrasib和Sotorasib（AMG510）不同耐药模式的区别，发现在2个药物中都可以看到Y96C的药物结合耐药性突变表现出高水平从而耐药。H95D、H95Q和H95R突变造成的耐药只在Adagrasib中存在。
图11. Adagrasib获得性耐药的假定机制汇总
总的来说，本研究数据表明，多种不同机制可以导致KRAS G12C抑制剂耐药性，需要开发具有不同结合模式和针对不同等位基因的其他KRAS抑制剂，另外也需要积极探索有效的联合模式以克服Adagrasib或Sotorasib治疗期间出现的耐药性。
本期关键信息总结：
• II期研究显示野生型转移性结直肠癌首次进展后，再次检测为三联野生型的患者使用西妥昔单抗跨线治疗的疗效在数值上优于贝伐珠单抗
• 与左半结直肠癌脑转移相比，右半直肠癌脑转移发生的时间显著更早，预后更差
• Ib期研究显示肠癌一线使用免疫联合化疗的疗效并不优于单纯化疗
• II 期研究显示皮下注射人源化单域PD-L1抗体恩沃利单抗治疗dMMR/MSI-H实体瘤的疗效与PD-1单抗相似
• 多种不同机制可以导致KRAS G12C抑制剂耐药性，具有不同结合模式和针对不同等位基因的其他KRAS抑制剂亟待开发
1. Li D, et al. Continuing Cetuximab vs Bevacizumab plus chemotherapy after first progression in wild-type KRAS, NRAS and BRAF V600E metastatic colorectal cancer: a randomized phase II trial. J Cancer 2021; 12(17):5268-5274.
2. E S Bergen, et al. Primary tumor side is associated with prognosis of colorectal cancer patients with brain metastases.ESMO Open. 2021 Jun;6(3):100168. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100168. Epub 2021 Jun 4.
3. Cameron J. Herting, et al. A multi-center, single-arm, phase Ib study of pembrolizumab (MK-3475) in combination with chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer: HCRN GI14-186.Cancer Immunol Immunother. 2021 Jun 23. doi: 10.1007/s00262-021-02986-5.
4. Jian Li, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors. J Hematol Oncol. 2021 Jun 21;14(1):95. doi: 10.1186/s13045-021-01095-1.
5. Mark M Awad, et al. Acquired Resistance to KRAS G12C Inhibition in Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2382-2393. doi: 10.1056/NEJMoa2105281.
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