医院：山东第一医科大学第三附属医院
山东第一医科大学第三附属医院 肿瘤内五科 主诊医师
2020年度院级优秀青年医师
山东省老年医学学会老年肿瘤专业委员会委员兼秘书
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会 青年委员
山东省研究型医院协会精准肿瘤学分会 委员
山东省疼痛医学会癌痛与姑息治疗专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会 青年委员
35under35 全国青年肿瘤医师100强
中国肿瘤姑息治疗大会优秀论文二等奖
中国抗癌协会大肠癌专业委员会会员
错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌占所有结直肠癌的15%，而在晚期患者中，这个比例则低至5%。错配修复缺陷的细胞无法识别和修复自发突变，导致很高的TMB以及微卫星序列的改变，从而引起高微卫星不稳定性（MSI-H）。MSI-H/dMMR肿瘤对常规化疗反应较差，因缺乏较强的循证医学证据，所以化疗±靶向很长一段时间仍是MSI-H/dMMR结直肠癌患者的标准一线治疗。已有相关临床研究[1]证实，PD-1受体阻断剂对MSI-H或dMMR的结直肠癌具有临床获益，但缺乏与化疗及靶向治疗的头对头比较。KEYNOTE-177是一项随机开放标签的III期临床研究，旨在评估与一线标准治疗相比，帕博利珠单抗治疗（微卫星高度不稳定/错配修复缺陷）MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）的疗效和安全性。
共有 307 名MSI-H/dMMR 且ECOG PS 评分为 0 或 1 的转移性结直肠癌患者按 1:1 比例随机分组接受治疗，实验组治疗方案为一线帕博利珠单抗 （200 mg，Q3W，最长治疗时限为 2 年），对照组为研究者所选择的标准治疗方案，包括 mFOLFOX6 或 FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗 （随机选择化疗方案）。治疗终止于出现 PD、无法耐受的毒性、患者/研究者决定退出治疗或完成35个周期治疗 （仅对于帕博利珠单抗而言）。确诊PD后，对照组患者可转入帕博利珠单抗组并接受最长为 35 个周期的治疗。主要研究终点是PFS和 OS。次要研究终点包括ORR和安全性。
入组的307例患者中，其中153 名患者被随机至帕博利珠单抗组（实验组），154 名患者被随机分至标准治疗组（对照组）。帕博利珠单抗组的中位随访为 44.5 个月 （36.0～60.3 个月），标准治疗组为 44.4 个月（36.2～58.6 个月），有60%的标准治疗组患者在出现疾病进展后接受了PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。主要研究终点方面，帕博利珠单抗组中位OS尚未达到，对照组中位OS为36.7个月，死亡风险降低26%（HR 0.74; 95% CI, 0.53-1.03; P=0.0359）；K药治疗组显示了OS获益趋势， 36个月的OS率为61%，对照组为50%。帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月，是标准治疗组（8.2个月）的两倍（HR=0.59；95%CI：0.45~0.79；P=0.0002）。次要研究终点方面，帕博利珠单抗组和标准治疗组的ORR分别为45.1%（20 CR, 49 PR)和33.1%(6 CR, 45 PR)；帕博利珠单抗组3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为21.6%，标准治疗组为66.4%。
对于MSI-H/dMMR 型转移性结直肠癌患者，与标准治疗相比，帕博利珠单抗作为一线治疗可提供具有统计学意义的PFS 获益、OS获益趋势以及较高的ORR，同时观察到较少的治疗相关不良反应，可成为不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌的一线治疗新标准。
部分患者对免疫治疗出现早期耐药
KEYNOTE-177是第一项针对dMMR/MSI-H晚期结直肠癌一线治疗的III期随机对照研究[2]。早在2015年，KEYNOTE-016临床研究给了我们启示，免疫疫治疗对于dMMR/MSI-H肿瘤具有很好的疗效及安全性，K药也成为首个不看部位看 marker的抗肿瘤免疫药物。KEYNOTE-164研究进一步扩大样本量，再次证实K药在后线治疗中对dMMR/MSI-H晚期结直肠癌的疗效。CheckMate-142研究则是从单免和双免角度进行评价，最终结果提示双免可能优于单免，这也开启了PD1联合CTLA4抑制剂在dMMR/MSI-H晚期肠癌中的探索。随着KEYNOTE177在今年ASCO上数据的更新，NMPA批准单药帕博利珠单抗用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗。虽然已经改变临床实践，但KEYNOTE177仍存在部分问题需要解决。
部分患者对免疫治疗出现早期耐药
KEYNOTE-177研究 的 PFS 曲线在前6个月出现交叉，同时结合整个一线免疫治疗中出现PD的比例明显高于标准治疗组的现象 （29.4% vs. 12.3%），表明有部分患者对PD-1单抗耐药。标志物探索是重中之重。PD-L1在肺癌、胃癌等其他实体瘤中扮演了重要的角色，但是肠癌来看，目前没有明显的临床应用价值。TMB可能是有意义的预测因子，一项纳入22例MSI-H mCRC患者的临床研究显示[3]，13例高TMB患者均获得PR，而9例低 TMB 患者中的 67%PD，两组患者的中位PFS 分别为未达到和 2 个月，具有明显差异。同时该研究通过log-rank分析，TMB 预测患者预后的最佳截点可能为 37～41 个突变/Mb。因此在未来，充分运用“减法策略”，更加细分对ICI敏感人群，是未来研究热点。
dMMR/MSI-H晚期结直肠癌一线治疗：单药还是联合？
KEYNOTE-177研究已经告诉我们单药免疫能给dMMR/MSI-H晚期结直肠癌带来生存获益，但是免疫联合其他治疗方法能否带来“1+1＞2”的效果？CheckMate 142 研究的双免联合队列是目前mCRC领域最大规模的PD-1单抗和CTLA-4单抗免疫双药联合治疗队列，从数值上看要略优于KEYNOTE-177的单药治疗数据，但毕竟是单臂研究、样本量小，无法做出结论。而且从安全性及药物经济学角度，单免治疗优势明显。目前尚无免疫联合化疗在dMMR/MSI-H mCRC上的循证医学证据，参考CheckMate-227[4]和CheckMate-9LA[5]研究在非小细胞肺癌上的设计，免疫联合化疗有可能会解决PFS曲线前期交叉问题。dMMR/MSI-H肿瘤启动子甲基化引起EGFR配体减少，使得EGFR抑制剂有效率降低[6-7]；贝伐珠单抗及其他小分子TKI通过抑制血管生成，促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤微环境，增强免疫治疗效果，而且目前已有多项免疫联合抗血管生成治疗的相关临床研究开展， 并取得很好的疗效。
免疫治疗在转化治疗中的应用策略
在化疗联合靶向治疗时代，mCRC的转化治疗已经是一个公认的治疗策略。转化治疗后的R0切除能给患者带来明显的生存获益，也为晚期患者带来了长期生存的希望。在KEYNOTE-177研究中，没有公布免疫治疗组后续有多少患者接受了以R0为意向的手术治疗。在术前新辅助治疗领域，荷兰的NICH研究[8]探索了免疫治疗的价值，20例MSI-H病例的ORR为100%，其中60%（12/20）达到pCR，疗效惊人，有豁免手术治疗的趋势。而且在KEYNOTE-177研究中，帕博利珠单抗组和标准治疗组的ORR分别为45.1%和33.1%，因此我们有理由相信免疫治疗能为dMMR/MSI-H患者实现肿瘤退缩，完成转化，并最终达到NED状态。
dMMR/MSI-H合并BRAF V600E突变患者的治疗选择
BRAF V600E突变与CpG岛甲基化相关，并因此可以引起MLH1启动子失活[9]，因而BRAF V600E和dMMR/MSI-H有密切联系。研究显示，dMMR/MSI-H肠癌中BRAF V600E突变占35%-50%，BRAF V600E突变肠癌中20%-55%为dMMR/MSI-H肠癌。BRAF V600E突变肿瘤有较高水平的CD8+T淋巴细胞浸润，预示着BRAF V600E突变dMMR/MSI-H肠癌更能从免疫治疗获益。在KEYNOTE-177研究的亚组分析中发现，BRAF V600E突变和非BRAFV600E突变患者均能从免疫治疗中获益，但BRAF V600E突变患者HR更低（0.48（95CI：0.27-0.86））。在KEYNOTE-164研究中[10]，K药在治疗dMMR/MSI-H肠癌的亚组分析中显示，BRAFV600E突变组总ORR达55%，高于KEYNOTE177研究中全人群ORR值。同样在CheckMate-142研究中，双免治疗在dMMR/MSI-H肠癌的亚组分析中显示，BRAFV600E突变组的ORR和DCR分别为55%和79%。但BRAF V600E靶向治疗研究中未对MSI状态进行分层分析。
KEYNOTE-177研究的成功，不仅改写了NCCN结直肠癌诊疗指南，也获得2021年CSCO结直肠癌诊疗指南的I级专家推荐。展望未来mCRC免疫治疗，在晚期 MSI-H/
dMMR 患者中需要进一步扩大其应用范围，如在 MSI-H/dMMR患者的新辅助治疗和辅助治疗中的应用，以及如何更好更合理的对肠癌的治疗手段排兵布阵，未来需要在临床实践中不断探索。
1. Dung T. Le et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. N Engl J Med, 2015, 372:2509-2520.
2. Andre T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: the phase 3 KEYNOTE-177 study[J]. J Clin Oncol, 2020, 38, 18_suppl: LBA4.
3. Schrock A, Ouyang C, Sandhu J, et al. Tumor mutational burden is predictive of response to ICI in MSI-H metastatic colorectal cancer[J]. Ann Oncol, 2019, 30(7): 1096-1103.
4. Matthew DH, Luis PA, Reyes BC, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 381: 2020-2031.
5. Luis PA, Tudor EC, Manuel C, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(2): 198-211.
6. Lee MS, Mcguffey EJ, Morris JS, et al. Association of CpG island methylator phenotype and EREG/AREG methylation and expression in colorectal cancer[J]. Br J Cancer, 2016,
7. Stahler A, Heinemann V, Giessen JG, et al. Influence of mRNA expression of epiregulin and amphiregulin on outcome of patients with metastatic colorectal cancer treated with 5-Fu/LV plus irinotecan or irinotecan plus oxaliplatin as first line treatmen[J]. Int J Cancer, 2016, 138(3): 739-746.
8. M Chalabi, LF Fanchi, KK Dijkstra, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers[J]. Nature medicine, 2020, 26(Suppl_5):1-11.
9. Weisenberger DJ, Siegmund KD, Campan M, et al. CpG island methylator phenotype underlies sporadic MSI-H and is tightly associated with BRAF mutation in colorectal cancer[J]. Nat Genet, 2006, 38(7): 787-793.
10. Dung TL, Petr K, Tae WK, et al. KEYNOTE-164: Pembrolizumab for patients with advanced microsatellite instability high (MSI-H) colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2018, 36,15_suppl.3514
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