近几年，药物治疗的迅猛发展，使肝癌系统治疗拥有了空前丰富的选择。以T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）方案为代表的免疫联合靶向方案的问世，更是使肝癌疗效实现了史无前例的突破。在治疗选择日益丰富的今天，一、二线治疗如何决策？靶免联合的最佳时机又是什么？【肿瘤资讯】特别邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院邵国良教授、南京鼓楼医院施晓雷教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院熊斌教授、辽宁省肿瘤医院张敬东教授、西安交通大学第一附属医院吴胤瑛教授、浙江大学医学院附属第二医院伍建军教授，就靶免联合的最佳时机进行深入探讨。
访谈主题：
肝癌治疗的临床实践中：免疫联合靶向的最佳时机，一线还是二线？
一线优选靶免联合，为患者带来更多生存机会
邵国良教授：近几年，免疫和靶向治疗进展迅猛，新药新方案研究频频成功，使临床医生拥有了丰富的系统治疗选择。在肝癌的一线治疗中，您在进行方案选择时会考虑哪些因素？
施晓雷教授：作为一名外科医生，在为患者选择一线治疗方案时，我一般会考虑如下因素：第一，指南的推荐；第二，既往研究的证据；第三，药物的可及性、患者的经济承受能力等。
近几年，肝癌的药物治疗发生了突飞猛进的进展，免疫检查点抑制剂在肝癌治疗中取得了非常好的成绩。IMbrave150研究中，T+A方案使患者中位总生存期（OS）达到了19.2个月，远高于索拉非尼组的13.2个月；中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，也高于索达非尼组的4.3个月；客观缓解率（ORR）两组分别是33%和13%。PFS和OS的风险比分别为0.59和0.58。T+A方案不仅疗效显著，安全性也得到了认可，是肝癌领域的重大突破。基于该研究的结果，2020版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》以Ⅰ级专家推荐T+A方案。NCCN指南中，T+A方案是唯一的一线优选方案。2020年的ESMO指南也是以最高级别推荐T+A方案用于肝癌的一线治疗。
熊斌教授：T+A方案基于IMbrave150研究在美国FDA获批以后，2020年10月也在中国获批晚期肝癌一线治疗。目前，包括NCCN、ESMO在内的指南都将其作为优选的一线治疗推荐。
就国内的临床实践来讲，早中期肝癌以局部治疗联合局部治疗为主，多结节或者术后M2的高危患者可以局部加靶向治疗；免疫联合治疗主要用于晚期患者，作为一线治疗还有可能使部分患者成功转化为可手术或可介入治疗，这是以前的单药靶向或单药免疫所无法企及的效果。对于初始就可以局部治疗的中晚期患者，局部联合靶免治疗也是一个很好的探索方向。
整体来说，免疫治疗的副作用较小，但发生较为广泛。免疫治疗对肝还功能还是有一定影响，而肝癌人群大多肝功能不是很好，因此在用药时，要注意合适人群的选择和用药中的随访。对于晚期的患者，可以根据患者状况，适时地将T+A这样的靶免联合用于一线。至于靶免联合治疗进展后二线如何选择，目前尚没有相应的临床研究数据，我想可能就是换用不同作用机制的药物，需要具体情况具体分析。
吴胤瑛教授：靶免方案的问世为更多晚期患者争取了转化乃至根治的机会，这是靶免时代之前所无法达到的。对比过去的临床研究，从索达非尼的SHARP和Oriental研究，到仑伐替尼的REFLECT研究，患者OS仅15个月左右，IMbrave150中T+A的靶免联合方案将OS延长到19.2个月，中国人群甚至达到2年，这样的结果令人振奋。振奋之余，一线治疗如何选择也是摆在我们面前的问题。我个人非常赞同前面两位教授的观点，对于早中期的患者，倾向于采用手术和介入这样的局部治疗手段，合适的患者联合靶向治疗；对于Ⅲ期以后的晚期患者还是建议在身体状况允许、安全性可控的情况下，一线推荐靶免联合。靶免联合为患者带来了更多的生存机会。
指南中，T+A方案是Child A患者一线治疗的Ⅰ级推荐。在临床实践中，我会遵循指南，应用靶免联合的时候，保证安全性可控。对于存在免疫治疗禁忌如伴有间质性肺炎、肝功能Child B或C级的患者，要先改善机体的状况，再考虑靶免联合。
T+A一线应用越来越多，二线如何选择仍待探究
邵国良教授：一线治疗失败后，在进行二线治疗选择时，您又会如何权衡？哪些是您最重要的考量因素？
张敬东教授：目前，肝癌临床中一线治疗的患者所用的方案主要是TKI单药以及T+A为代表的靶免方案。二线治疗的选择要基于一线治疗的用药情况。指南推荐的二线方案包括免疫治疗，以及TKI如瑞戈非尼、雷莫芦单抗等。一线使用TKI单药的患者，二线选择大多数还是单药。一线应用靶免联合的患者，二线治疗的证据很少，一线没用过的TKI如索拉非尼或仑伐替尼等可以作为二线的选择。瑞戈非尼虽然是标准的二线治疗，但是其获批研究的入组人群是一线索拉非尼治疗进展后的患者，用于一线免疫治疗进展后人群的二线治疗的证据级别相对较低。针对一线应用免疫治疗以后进展的患者也有一些二线研究在进行中。将来免疫作为一线应用的患者会越来越多，二线如何选择值得更多研究。
吴胤瑛教授：一线T+A方案治疗后，最大的困惑就是二线还能不能用免疫检查点抑制剂。我个人觉得，PD-L1单抗与PD-1单抗的作用机制存在差别，对于一线T+A方案获益时间很长的患者，二线换用PD-1联合方案会不会有更好的结果？期待更多的答案。二线换用TKI是没有问题的。而在适当的时机对未能控制的病灶进行介入治疗，可能会增加T+A方案的敏感性，取得比较好的结果。
肝癌强调综合治疗，靶免联合的时机应该具体病例具体分析
邵国良教授：免疫联合靶向治疗的成功，为肝癌治疗带来了巨大的变革。您认为免疫联合靶向治疗应该用在一线还是二线？何为最佳时机？
伍建军教授：外科手术、介入、消融、靶向、免疫、放疗，肝癌的治疗手段越来越多，也越来越考验临床医生的排兵布阵能力。我们作为肝癌攻坚战的主帅，很重要的一点就是怎样把最靠谱的部队放在最先的攻坚战。T+A这种免疫联合靶向方案为不能手术的患者带来了比较好的疗效，在临床实践中得到了越来越多的重视。
正如熊斌教授所言，不同时期的肝癌采用不同的方案。在我们中心，早期肝癌，首选手术和消融，介入也可以起到很好的作用；中期肝癌倾向于常规的手术、介入加上靶向治疗，考虑到免疫治疗的不良反应，靶免联合方案应谨慎应用；伴有脉管侵犯的ⅢA期患者，介入加放疗的ORR很高，此时在这些局部治疗的基础上联合靶免治疗，会增加打赢攻坚战的底气；对于有远处转移的ⅢB期患者，可以试错的机会不多，靶免联合局部治疗如介入或肝动脉灌注化疗（HAIC）等，应该会有更好的效果。
靶免转化治疗失败的患者，可以对未控的病灶进行介入或放疗等局部治疗；对于一些免疫治疗后进展的患者，换用另外一种免疫药物确实也会有不错的疗效，当然这需要更多的循证医学证据。至于T+A方案用在一线还是二线，就如我刚才所言，根据肝癌的不同期别确定应用时机。
熊斌教授：免疫单药在肝癌的ORR不超过18%，靶向单药的研究中基本没有完全缓解（CR）的病例，两者联合的ORR则可以达到30%~46%，靶免联合确实有协同作用，但还是有一半以上的患者无效，因此肝癌的治疗要重视局部与全身治疗的联合。对于没有微血管侵犯的早中期患者，可能局部联合局部治疗就可以很好地控制病情，一旦伴有血管侵犯或者远处转移，就需要系统治疗，但系统治疗不代表局部治疗就可以不做，采用免疫治疗的患者更应该重视局部治疗。因为研究发现，由于肿瘤抗原的释放，消融联合免疫检查点抑制剂有远隔效应或者旁观者效应，即对于远处转移病灶也有很好的控制作用。
那么局部治疗与免疫和靶免治疗具体怎样联合？Kuda教授的研究采用“Up-to-seven”标准来判断TACE的获益人群：未达标准的先做TACE，再联合靶向；超过标准的先做靶向治疗，再联合TACE。韩国宏教授则采用“Six-and-twelve”模型来指导TACE治疗策略的制定：预测TACE获益会比较明显的患者，先TACE，再联合系统治疗；TACE单独控制比较困难的患者，先系统治疗，再TACE。
总体来说，中晚期肝癌应该是局部与全身治疗联合的思路。靶向治疗现在已可用于Ⅱb期患者，未来还可用于部分ⅡA患者。T+A这类靶免联合主要还是用于Ⅲ期或BCLC C期患者，前推于更早期的患者尚待更多的证据支持。
施晓雷教授：在进行转化治疗时，我们的习惯是先做介入治疗，因为介入治疗通常对于晚期肿瘤还是有一定的效果，在介入治疗的基础上再考虑做其他治疗，比如靶向、免疫、或靶向联合免疫。根据患者的总体情况和经济承受能力选择具体的方案。
张敬东教授：靶免联合用于肝癌的一线治疗确实为患者带来了非常好的生存结果，疗效超过了以往的治疗手段，而且一旦有效，疗效持续时间非常长。在患者身体条件及经济条件允许的情况下，应选择T+A这类有效率更高的方案用于一线。
肝癌治疗是多种手段联合的综合治疗，靶免联合的时机应该具体病例具体分析，我更倾向于在综合治疗的基础上，尽量把靶向和免疫治疗的应用时机提前。
T+A进展后的后续治疗，个体病例个体化选择
邵国良教授：T+A方案进展后，后续治疗如何选择？是选择TKI单药？还是换用其他靶免联合？针对具体病例，您如何做出个体化的选择？
张敬东教授：T+A一线治疗进展以后，应该具体看是全身的进展还是局部的进展，同时评估前期的T+A治疗疗效如何，如果前期的治疗效果非常好，对局部进展病灶进行局部处理后，T+A还是可以继续使用。局部治疗如射频消融、TACE、HAIC等可以改善局部的免疫微环境，减少肿瘤耐药。如果前期的T+A获益时间很长，而且是局部缓慢进展，可以在TKI基础上联合免疫，因为TKI与贝伐珠单抗的作用机制不完全相同。在局部治疗的基础上，如果能耐受，还是可以尝试靶向与免疫的联合治疗。靶免联合治疗进展后，二线是是免疫跨线、双免、还是双免联合TKI？将来会有相应的临床研究探索。
好钢用在刀刃上，靶免联合在早期患者的应用仍需谨慎
邵国良教授：免疫联合靶向治疗在晚期肝癌的一线和二线治疗中均获得了成功。对于更早期的肝癌，比如中期甚至早期肝癌，这一方案又有哪些探索和应用前景？
施晓雷教授：大部分早期和中期肝癌患者都有手术机会，但术后的复发率非常高，且目前并没有标准的辅助治疗方案。免疫抑制性的肿瘤微环境是根治性治疗后肝癌复发的关键决定因素。VEGF和抑制性的免疫检查点如PD-1和PD-L1调节着许多有助于肝癌免疫抑制的机制。IMbrave150研究证明，PD-L1和VEGF双重抑制可以显著提高OS、PFS和缓解率。同时抑制PD-L1和VEGF可能通过创造更有利于免疫的微环境而有效降低肝癌的复发，增强抗癌的免疫力。因此，从理论上来讲，免疫治疗和抗血管生成靶向治疗联合应该可以用于高危患者的术后预防性辅助治疗。
肝癌术后复发的高危因素包括肿瘤的大小、肿瘤的数目、伴有癌栓或微血管侵犯。先前，针对这些高危患者进行过索拉非尼辅助治疗半年的研究，取得了比较好的结果。正在开展的Ⅲ期IMbrave050研究将探索T+A在肝细胞癌辅助治疗中的安全性和疗效。度伐利尤单抗单药或联合贝伐珠单抗用于根治性肝切除或者消融后高危复发患者辅助治疗的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究也正在开展。期待这些研究的结果为肝癌的辅助治疗提供新证据。我们甚至可以进一步推想，对于早期或更早期的患者，或许不经手术治疗而先行系统治疗也能够获益。我觉得随着药物治疗的进展，万事皆有可能。
伍建军教授：免疫治疗确实让我们对肝癌的未来治疗充满了期待，但好钢要用在刀刃上。药物的应用一要关注疗效，二要关注安全性。免疫药物的副作用管理需要重视。当前，Ⅰ、Ⅱ期肝癌的外科和根治性手段很多，靶免联合在早期患者的应用应该谨慎，毕竟外科手术、消融、甚至TACE都能达到比较好的疗效。这些局部治疗后，在随访过程中再根据病情把好钢用上也不迟。
对于高危早期患者的治疗，我们也希望相应的研究得出理想的结果，从而支持靶免联合治疗前推。但目前而言，我对靶免联合的提早应用还是持谨慎态度。
邵国良教授：请对T+A或靶免治疗的使用心得用一两句话进行总结。
熊斌教授：以T+A为代表的靶免治疗模式，为晚期肝癌患者带来了新的机会。结合我们以往的经验，在局部联合全身治疗的综合治疗模式中，将T+A的作用发挥到最大，为更多患者带来更好的治疗效果。
张敬东教授：T+A确实为患者带来了非常好的生存结果。在肝癌的综合治疗过程中，靶免联合应尽早提供给合适的患者，以带来更多的生存机会。
邵国良教授：我个人认为，靶免治疗是目前肝癌治疗中非常有效的方案，是“王炸”组合，对提高生存率和治愈率发挥了很重要的作用。如果将靶免与局部治疗结合，会是一个“天王炸”组合，可以为更多患者带来治愈或更长生存的机会。
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