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如何预测晚期肺癌合并COPD患者的免疫治疗疗效？

2021年08月04日

肺癌和慢性阻塞性肺疾病(Chronicobstructive pulmonary disease, COPD)均给人类带来巨大健康负担，根据2017年《全球疾病、伤害和危险因素负担研究》(GBD)的数据显示，两者分别是中国寿命损失年的第三、四位主要疾病原因。

肺癌和COPD关系紧密。首先两者常常并存：吸烟非小细胞肺癌患者中COPD患病率为50.2%。其次，COPD被认为是肺癌的一个重要的独立危险因素，COPD合并肺癌的风险高于非COPD人群6.35倍。第三，COPD合并肺癌患者预后更差。最后，从疾病发生潜在机制看，COPD可能通过形成免疫抑制微环境而促进肺癌的发展。数项研究发现COPD患者中存在PD-1和PD-L1的异常表达，合并COPD的肺癌患者可能对免疫检查点抑制剂（ICIs）有更好应答，但相关报道却非常有限。临床上对COPD合并肺癌的认识和综合管理均有待进一步提高。

今年5月发表在Translational Lung Cancer Research上的一项回顾性研究描述了COPD对接受ICIs治疗的晚期肺癌患者临床结局的影响，同时探索了这部分患者的预后生物标志物。该研究由复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科胡洁教授和宋元林教授为共同通讯作者、周洁白和赵彦辰博士共同第一作者。

研究队列

研究纳入复旦大学附属中山医院2018年5月至2019年12月188例接受抗PD -1/ PD - L1 ICIs治疗的肺癌患者。排除13例诊断为可切除肺癌或伴有同时性多原发恶性肿瘤的患者，以及19例EGFR/ALK/ROS1突变的患者，最终纳入156例可评估患者。 116例具有可评估PD-L1免疫组化染色结果，其中30例（25.9%）为TPS≥50%，27例（23.2%）TPS<1%。

采用胸部CT成像和肺功能来确定COPD (n=65)和非COPD (n=91) 队列。根据GOLD标准来评估COPD和气流阻塞的严重程度。两个队列年龄、性别、PD-L1 表达、TNM分期、病理类型、PS评分、治疗方案等基线特征均衡。

主要研究结果

1
晚期肺癌合并COPD
与较低进展风险相关

多变量Cox比例风险回归分析显示合并COPD的晚期肺癌患者有较低的疾病进展风险(HR, 0.56; 95%CI, 0.33-0.96，p=0.034)。

2
COPD与ICI治疗结局的关系

（1）与非COPD组比较，合并COPD的晚期肺癌患者ICI治疗后有显著PFS获益（186天vs 316天，HR=0.56; 95%CI, 0.33 - 0.96;P = 0.018）和更长的总生存获益趋势（510天 vs未达到，NS）。

图2 COPD患者的ICIs治疗结局

（2）中度和重度COPD患者倾向于有更好的生存获益

与非COPD组相比，中度和重度COPD患者倾向于有更好的OS (553 vs. 495天，P=0.54)和PFS (278 vs 189天，P=0.4)。

图4 根据COPD严重程度的ICIs治疗结局

（3）混合型通气功能障碍患者倾向于更长的OS

将基于不同肺功能损害类型与肺功能正常组比较，混合型通气功能障碍患者倾向于更长的OS (P=0.043)和PFS (P=0.18)。

图5 根据不同通气缺损类型的ICIs治疗结局

3
IL-2R可作为晚期肺癌伴COPD患者
ICI生存获益的潜在生物标志物

基于部分可获得资料患者的动态血清细胞因子数据，通过ROC曲线分析确定622 U/mL为细胞因子IL-2R的cut-off值。研究发现：

基线血浆较低水平IL-2R与较长的PFS相关(HR =2.21; 95%CI, 1.01-4.81;P = 0.042)。

图6A&B 基线IL-2R水平与PFS之间的相关性

在接受第一次ICI治疗后，IL-2R水平升高的患者明显有较短的OS (HR = 3.63; 95%CI, 0.98-13.44; P = 0.040)和PFS (HR =3.241; 95%CI,1.032 -10.18; P = 0.035)

图6C&D ICI治疗后根据IL-2R变化情况分组的OS和PFS

4
通过列线图可以估算肺癌
伴COPD患者的生存概率

研究者根据最终的多变量模型得出的独立预后因素建立列线图。OS列线图包括PD-L1表达、治疗线、PS、年龄和癌症类型等变量。设每个变量的最高得分为100分，通过将总得分相加，并将其在底部得分轴中定位，就可以很容易地确定生存的估计概率。并且通过内部验证，证明标定图预测的生存概率和实际观测的临床解决之间具有良好的一致性。

图7 预测晚期肺癌患者ICIs治疗1年OS率的列线图

点评

该研究让我们进一步提高了对肺癌合并COPD患者管理的重视和认识。研究较为系统的初步探索了肺癌合并COPD这一特殊人群ICIs治疗疗效的相关性和预测因子，发现接受ICIs治疗的晚期肺癌患者若合并COPD，可能具有更好的生存获益，中、重度COPD、混合性通气功能障碍与较长的生存相关，基线高水平的IL-2R和治疗后升高可能预示不良预后。更重要的是首次提出了结合多种独立变量预测晚期肺癌合并COPD免疫治疗一年生存率和PFS率的模型，在临床应用简便，具有指导意义。

当然，由于是单中心进行的回顾性队列研究，可能会限制研究结果的可推广性。此外，由于使用支气管扩张剂后肺功能测定的患者数量有限，研究使用支气管扩张剂前的肺功能测定结果来定义COPD，这可能会使COPD的诊断偏高。然而，因为接受免疫治疗的肺癌患者不会常规进行支气管扩张剂后肺功能测定，这些数据在真实世界的临床环境中可能更有价值。

参考文献

Jiebai Zhou , Yencheng Chao, Yuanlin Song , Jie Hu, et al. Impact of chronic obstructive pulmonary diseaseon immune checkpoint inhibitor efficacy in advanced lung cancer and thepotential prognostic factors. Transl LungCancer Res. 2021 May; 10 (5), 2148-2162.