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中位PFS/OS vs 里程碑分析（PFS/OS landmarks）——临床携手统计专家共话CASPIAN

2021年08月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年7月12日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准PD-L1抑制剂度伐利尤单抗与依托泊苷+卡铂或顺铂（EP）联用一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的新适应证上市^[1]。本次获批主要基于CASPIAN研究的阳性结果。【肿瘤资讯】第一时间邀请到中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授和复旦大学附属中山医院梁斐教授，为我们分别从临床和统计的角度更深入地解读CASPIAN研究的意义。

CASPIAN方案的获批为中国ES-SCLC患者带来更多长期生存的希望

王志杰教授：小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中转移速度快、恶性程度高的一种病理类型，如何改善其临床结局一直是一个亟待解决的问题。广泛期小细胞肺癌预后尤其差，5年生存率仅为3%左右^[3]。我们迫切需要新的治疗手段来改善ES-SCLC患者的生存率。

图1. CASPIAN研究设计

CASPIAN研究对比了度伐利尤单抗+EP化疗和单纯EP化疗一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性。经过2年以上的中位随访后，度伐利尤单抗给ES-SCLC患者带来了持续且具有临床意义的OS改善。最终分析显示，与单纯化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗组的中位OS可达12.9个月，并降低死亡风险25%（HR=0.75；95%CI 0.62-0.91；P=0.0032）^[4]。

图2. CASPIAN研究OS数据

更值得关注的是，对于接受度伐利尤单抗联合化疗的患者，17.9%的患者在12个月时仍存活且无进展，为单纯化疗组（5.3%）的3倍以上，近1/4（22.2%）的患者在24个月时仍存活^[2]。因此，CASPIAN适应证的获批将更好的惠及中国ES-SCLC患者，为这种难治的癌症患者带来长期生存获益。

伴随着本次适应证的获批，CASPIAN研究中国队列数据也同步更新，与全球队列相比，中国入组患者PS评分1分患者较多、基线脑转移患者比例较高，顺铂使用率较高。研究结果显示：度伐利尤单抗在中国ES-SCLC带来的获益与全球队列具有一致性（中位OS：14.4个月vs 10.9个月，HR=0.65，95%CI 0.41-1.03）^[5]。作为在中国小细胞肺癌人群中有明确获益的PD-L1抑制剂，此数据将进一步巩固度伐利尤单抗联合EP方案在中国ES-SCLC一线治疗中的标准治疗地位。

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图3. CASPIAN中国队列OS数据

临床实践中也应更多关注里程碑分析结果，期待CASPIAN研究3年随访数据公布

王志杰教授：在长达2年的随访过程中，度伐利尤单抗联合化疗在多次分析中持续为患者带来了生存获益。最终分析结果，度伐利尤单抗联合化疗组显著延长中位OS达12.9个月，降低死亡风险25%，这是30年多年来ES-SCLC领域的重大突破之一。

既往，尽管SCLC对化疗敏感性很高，但是复发进展的速度也较快，因此在临床实践中除了中位OS指标，我们还会关注长期生存相关的里程碑终点，比如12个月PFS率和24个月OS率等。CASPIAN研究显示，度伐利尤单抗联合化疗组的12个月PFS率可达17.9%，这一数据为单纯化疗组（5.3%）的3倍以上，对于这部分PFS超过12个月的患者，他们的24个月OS率约80%^[2]。历史数据显示，化疗时代下94%的ES-SCLC患者会在1年内疾病进展^[6]，可见CASPIAN模式为ES-SCLC患者带来了长期的生存获益。在OS的里程碑终点上，我们也观察到阳性获益，接近1/4（22.2%）的患者在接受度伐利尤单抗联合化疗后24个月仍存活。

在今年晚些时候的学术大会中，我们也将看到CASPIAN研究36个月的随访结果，这些长期生存数据将不断巩固CASPIAN模式作为ES-SCLC一线优选治疗方案的地位。

OS是SCLC领域临床研究不可或缺的主要终点

梁斐教授：PFS及OS都是晚期肿瘤临床研究中非常重要的研究终点。在EGFR突变阳性NSCLC领域，很多临床研究都选择PFS作为主要终点，PFS不受后线治疗影响，而且相较于OS，PFS作为研究终点所需的样本量会更小。但是对于小细胞肺癌（SCLC）来讲，OS毫无疑问是更重要的研究终点，这是因为SCLC有效的后线治疗选择非常少，患者本身的生存期较短。对于生存期较短的瘤种，如果一种治疗手段只是单纯延长PFS而不能延长OS，那么它的临床意义就非常有限。此外，OS还有测量简单、数据精确等优点。因此，无论美国食品药品监督管理局（FDA）还是欧洲药品管理局（EMA），都要求以OS作为SCLC领域注册临床研究的主要终点，只有OS获益，才能获得相关监管部门的认可。

从“中位OS” 到“里程碑终点”——深入看待免疫治疗给SCLC患者带来的生存获益

梁斐教授：如何衡量OS获益，是我们面临的另一个问题。在化疗和靶向治疗时代，我们习惯用中位OS来衡量研究结果，因为这些治疗只能推迟或延缓患者的疾病进展和死亡，很难做到临床治愈。而免疫治疗时代则不同，免疫治疗的KM曲线有两个非常重要的特征，一个是“分离晚”，另一个是“长拖尾”。对于存活超过某个时间点的患者而言，他们的长期生存概率大大增加，甚至可能达到临床治愈。

免疫治疗的特性也给获益评价带来了巨大的挑战。由于中位OS只能反映两条生存曲线在50%生存率这个点的差异，无法反映后续“长拖尾”效应的影响，所以中位OS对免疫治疗的代表性存在争议。另外，在免疫治疗曲线下，不同时间点的相对风险并不一致，此时得到的风险比（HR）结果不能很好的满足Cox模型等比例风险模型的假设，因此难以解释。

为了更好的衡量免疫治疗的获益，统计学家提出了一些新的指标。其中最常用也最直观的就是Landmark analysis，也叫里程碑分析，即不同时间点的生存率结果，这些终点可以提供长期生存的信息。通过1/2/3年OS率数据，可以直观的衡量相比于历史的标准治疗，免疫治疗长期获益的患者比例。

从CASPIAN研究的长期随访结果来看，度伐利尤单抗联合化疗组的12个月PFS率提高到17.9%，为对照组5.3%的3倍多；2年OS率从14.4%提高到22.2%，相对提高幅度超过了50%^【2】。而且，OS曲线在2年后进入了一个非常长的平台期，考虑到免疫治疗一旦起效，持续响应时间非常长的特点，这部分患者可能是长期获益的患者，而这样的数据无法通过中位OS和HR 体现。

未来，临床研究可能并非选择OS这一个单一的金标准指标，而考虑更多具有临床意义的、量体裁衣的主要终点。里程碑终点非常重要，也是非常好的一个选择。

王志杰

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，肿瘤学博士，北京协和医学院硕士研究生导师

国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会青委副主任委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会副主任委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会青委副主任委员
《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》执笔人

获得国家科技进步奖二等奖（第3位），教育部“高等学校科技进步奖”一等奖（第2位），中国抗癌协会科技奖一等奖（第4位）等。
以第一/通讯作者发表SCI论文30余篇，包括Lancet respiratory medicine、Journal of clinical oncology、JAMA oncology、PNAS、Cancer research、Clinical Cancer research、JTO等杂志
获国家“万人计划”青年拔尖人才、北京市科技新星。

梁斐

复旦大学附属中山医院生物统计室统计师
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会统计小组成员
以第一作者（含共一）或通讯作者在JCO, Annals of Oncology, JNCI, European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著12篇,累计影响因子超过100
以第一作者在NEJM, Lancet, Lancet Oncology, JCO发表Letter 8篇
JNCI, Clinical Cancer Research, Theranostics审稿人
作为统计师参与数十项研究者发起的临床研究，相关成果发表于JCO, Annals of Surgery等杂志
主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学

参考文献

1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20210714143342164.html

2. Jonathan W Goldman, et al. 2020 ESMO.

3. Schabath MB, et al. Lung Cancer. 2014;86(1):14-21.

4. Jonathan W Goldman, et al. Lancet Oncol 2021; 22: 51–65.

5. 度伐利尤单抗说明书，2021年7月12日版。

6. Lara PN Jr, et al. J Clin Oncol. 2009;27(15):2530-2535.

材料由阿斯利康支持，仅供医疗专业人士参考

审核编号：CN-82925、CN-83060、CN-83062

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