BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了达拉非尼联合曲美替尼与维莫非尼在中国一线治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的成本-疗效分析、在BRAF V600突变的成人脑胶质瘤和胶质神经元肿瘤中应用MAPK抑制剂持续控制肿瘤及黑色素瘤治疗的进展等内容，特别邀请山东大学齐鲁医院衣翠华教授为我们带来深入解读。
山东大学齐鲁医院化疗科副主任医师
山东大学医学院肿瘤学教研室副主任
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会中西医结合学组委员
山东省疼痛医学会癌痛与姑息治疗专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会姑息治疗分会常委
CSCO会员
山东大学齐鲁医院齐鲁黑色素瘤协作组核心成员
1. 达拉非尼联合曲美替尼与维莫非尼在中国一线治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的成本-疗效分析
2. 在BRAF V600突变的成人脑胶质瘤和胶质神经元肿瘤中应用MAPK抑制剂持续控制肿瘤
3. 黑色素瘤治疗的进展
4. 在达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变实体瘤临床试验中发热特点
5. ASCO-Poster 9525：应用达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的患者，其发热相关结局的改善与调整了发热不良事件管理流程相关：COMBI-APlus主要结果
6. ASCO-Poster 9560：在COMBI-i研究中达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤患者应用调整的发热管理流程后的发热相关结局
1. 达拉非尼联合曲美替尼与维莫非尼在中国一线治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的成本-疗效分析
研究目的: 从医疗保健系统的角度评价达拉非尼联合曲美替尼与维莫非尼一线治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的成本-疗效分析。
研究方法: 本研究采用三种健康状态（无进展生存期、进展后生存期和死亡）的分区生存模型对COMBI-v研究数据进行参数化分析，并推广至30年。健康状态是用EQ-5D-3L来评价的，同样来源于COMBI-v研究。成本包括药品采购成本、疾病管理成本和不良事件成本，基于中国药品招标数据库和中国医师调查。模型的主要研究结果是寿命成本、寿命年（LYs）、质量调整寿命年（QALYs）和增量成本效益比（ICER）。分别进行了确定性和概率敏感性分析。
研究结果：达拉非尼联合曲美替尼比维莫非尼（3.03 vs. 2.08）延长患者预期寿命0.95岁，QALY增加1.09（2.48 vs. 1.39），增加成本3833美元，增量成本-效益比（ICER）为3511美元/QALY。在概率敏感性分析，以33357美元/QALY（2020年中国人均国内生产总值（GDP）的三倍）为起点，达拉非尼联合曲美替尼比维莫非尼的成本效益高90%。在确定性敏感性分析中，达拉非尼联合曲美替尼的药品成本、维莫非尼的药品成本及成本折现率对结果的影响最大。
研究结论：在中国，达拉非尼联合曲美替尼比维莫非尼具有更高的临床效益和更低的医疗成本。与维莫非尼相比，达拉非尼联合曲美替尼的QALY阈值为33357美元时，是非常有成本-疗效优势的。
表1. 基本情况结果
PTACT，治疗后抗肿瘤治疗；PFLYs，无进展生命年；PPLYs，进展后生命年；LYs，寿命年；QALYs，质量调整寿命年；ICER，增量成本效益比。
图1. 成本-疗效可接受曲线
2. 在BRAF V600突变的成人脑胶质瘤和胶质神经元肿瘤中应用MAPK抑制剂持续控制肿瘤
研究目的：为了评估RAF抑制剂和MEK抑制剂 (RAFi/MEKi)是否能够为BRAF V600 突变的成人脑胶质瘤和胶质神经元肿瘤（GGNT）患者带来长期的临床获益，我们通过回顾性分析研究了肿瘤对该治疗方案的临床反应以及长期随访结果。
研究方法：我们在六个神经肿瘤科的机构数据库中进行了回顾性搜索，对接受RAFi/MEKi治疗的复发性或弥散性BRAF V600 突变GGNT成年患者的数据进行了分析。
研究结果：该研究纳入了28例患有复发性或弥散性 BRAF V600突变的成人胶质瘤和胶质神经元肿瘤患者。其中神经节胶质瘤9例、多形性黄色星形细胞瘤9例、弥漫性胶质瘤10例。在开始RAFi/MEKi治疗时，所有肿瘤都显示出高级别肿瘤的放射学特征。其中13 例患者接受RAFi单药治疗[维莫非尼（n=11）, 达拉非尼（n=2）]，15例患者接受RAFi/MEKi联合治疗[维莫非尼+考比替尼（n=5），达拉非尼+曲美替尼（n=10）]。11例患者获得了部分或完全缓解（11/28，39%），中位肿瘤负荷减少78%。治疗应答者的KPS评分增加的中位数为10 分，中位无进展生存期（PFS）为18个月，这比一线治疗获得的PFS时间更长（一线治疗mPFS 7个月，p=0.047）。与治疗无应答者相比，治疗应答者具有更高的KPS评分（p=0.018）、更低的年龄（p=0.061）和更早的接受治疗（p=0.099)。5例患者在出现疾病进展时再次接受RAFi/MEKi的“再挑战”治疗，其中2例患者仍然对治疗出现应答。在单变量和多变量分析中，对 RAFi/MEKi的治疗是否应答，是总生存期（OS）的独立预测因子。
研究结论：本研究结果证实了在成人BRAF突变型GGNT患者中，RAFi/MEKi确能带来临床益处，建议对临床应答者进行系统筛查和“再挑战”治疗。
表2. 所有患者以及根据RANO临床响应标准划分的3个亚组患者的临床特征
图2. 28例中的22例患者*依据组织学类型（图 A）和 RAFi/MEKi 给药时间（图 B）分类的肿瘤负荷的个体变化（使用 RANO 标准评估）。基于最佳 RANO 反应的PFS（图 C）和总体（图 D）的OS。
a) 瀑布图展示了基于组织学分类的肿瘤负荷的个体变化：神经节神经胶质瘤（浅蓝色）、多形性黄色星形细胞瘤（PXA）（黄色）、弥漫性神经胶质瘤（灰色）。
b) 瀑布图展示了基于 RAFi/MEKi 给药时间的个体肿瘤负荷变化：一线/二线治疗（深橙色）、三线/四线治疗（粉红色）。
c）实现 CR/PR 的患者（红线）vs 出现疾病稳定（SD）的患者（蓝线）vs 经历疾病进展（PD）的患者（绿线）的 PFS 曲线（18 个月 vs 9 个月 vs 2 个月，p<0.0001）。
d）达到 CR/PR 的患者（红线）vs 达到 SD 的患者（蓝线）vs 经历 PD 的患者（绿线）的 OS 曲线（未达到 vs 24 个月 vs 5 个月，p<0.0001）。
* 6例患者无法纳入肿瘤负荷变化百分比分析，因为根据 RANO 标准，他们没有可测量的疾病（n=3），或者我们缺乏可用的基线 MRI 扫描和/或最佳反应来计算肿瘤横截面直径 (n=3)。
图3. 本研究中接受 RAFi/MEKi 作为二线治疗的 18 名患者的 PFS (PFS2) 与一线标准治疗获得的 PFS（PFS1）的对比。
a) 达到 CR/PR 的患者的 PFS：RAFi/MEKi 的 PFS（PFS2，蓝线）与前一治疗线的 PFS（PFS1，红线）（18 个月与 7 个月，p=0.047）。
b) 达到 SD 的患者的 PFS：RAFi/MEKi（PFS2，蓝线）的 PFS 与前一治疗线的 PFS（PFS1，红线）（9 个月对比 13 个月，p=0.48）。
c) PD 患者的 PFS：RAFi/MEKi 的 PFS（PFS2，蓝线）与前一治疗线的 PFS（PFS1，红线）（3 个月与 18 个月，p=0.079）。
表3. 在肿瘤进展时再次接受 RAF/MEK 抑制剂治疗的 5 名患者在初始治疗和再次治疗后的治疗反应
3. 黑色素瘤治疗的进展
摘要：本文综述了近年来介绍黑色素瘤治疗领域的新进展，包括分期、手术治疗的变化，以及系统治疗高危和晚期黑色素瘤的进展。在AJCC-8黑色素瘤分期系统中纳入前哨淋巴结状态大大改善了预后信息，但AJCC-8分期系统不包括分子特征。对基因表达谱的回顾性评估在改善预后判断和发现阳性前哨淋巴结的可能性方面显示了希望。对于薄黑色素瘤（<2mm）的原发性肿瘤切除术的安全切缘先缩小到2cm，然后缩小到1cm。中等厚度黑色素瘤（1~4mm）的试验数据表明2cm切缘是安全的，而最近对较厚黑色素瘤（>2mm）的试验表明2cm边缘是安全的。大多数前哨淋巴结转移患者可以选择淋巴结观察，包括淋巴结超声检查，而不是完全淋巴结清扫。
晚期黑色素瘤的免疫治疗从CTLA-4单抗单一治疗10%的应答率提升到联合治疗50%以上的应答率，其他黑色素瘤亚型，包括黏膜黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤，对免疫检查点抑制剂应答率低。BRAFi单药治疗可通过丝裂原活化蛋白激酶（MAP）的重新激活快速产生耐药性，BRAFi和MEKi联合方案解决了这一耐药机制，目前已成为黑色素瘤BRAF突变患者靶向治疗的标准。
CheckMate 238和KEYNOTE-054，使免疫治疗成为切除术后III期BRAF野生型黑色素瘤患者的标准辅助治疗。COMBI-AD研究5年随访，达拉非尼和曲美替尼联合治疗组52%的患者无复发，BRAFi联合MEKi是Ⅲ期BRAF突变黑色素瘤的标准辅助治疗选择。新辅助目前还不是标准治疗，新辅助加辅助靶向治疗组的无事件生存期显著延长，伊匹木单抗（IPI）和纳武利尤单抗（Nivo）新辅助治疗的毒副反应太高，调整剂量的OpACIN-neo研究有效率为57%，毒性反应中等。与辅助治疗一样，在新辅助治疗中尚未开展比较靶向治疗和免疫治疗的随机试验。
表4. 黑色素瘤中靶向治疗临床研究
表5. 辅助治疗临床研究
图4. 四种免疫治疗方案和三种靶向治疗方案提高总生存率
图5. 原发性黑色素瘤切缘宽度推荐
4. 在达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变实体瘤临床试验中发热特点
研究背景：已证实达拉非尼+曲美替尼对于多种BRAF突变肿瘤具有明确临床获益，且获批用于切除后III期和转移性黑色素瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺未分化癌相关适应症。发热是一种接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后患者常见的不良事件。在这里，我们描述了在临床试验中接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者发热的发生率、模式和管理。
研究方法：纳入以下临床试验的患者（N=1076）：晚期NSCLC II期注册试验（N=82），可切除III期黑色素瘤III期研究COMBI-AD（N=435）和在不可切除或转移性黑色素瘤中进行的III期临床研究：COMBI-d和COMBI-v（分别N=209和N=350）。
研究结果：在入选临床试验的1076例患者中，61.3%发生发热，5.7%发生3/4级发热，15.6%发生方案定义的严重发热事件。在660例发热患者中，33.0%发生1次，19.8%发生2次，47.1%发生3次。发热的发生率在治疗早期最高，随着治疗逐渐降低。暂时中断达拉非尼给药或曲美替尼是最常见和最有效的管理策略。
研究结论：发热是与达拉非尼+曲美替尼治疗相关的最常见不良事件但可通过中断给药进行管理。
表6. 临床试验中达拉非尼联合曲美替尼发热的发生率及级别
5. ASCO Poster-9525：应用达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的患者，其发热相关结局的改善与调整了发热不良事件管理流程相关：COMBI-APlus主要结果
研究背景：靶向治疗或免疫检查点抑制剂的辅助治疗有助于延长高危可切除黑色素瘤患者无复发生存期（RFS）；达拉非尼联合曲美替尼在COMBI-AD研究中已经被证实有长期的RFS获益，5年RFS率为52%，而接受安慰剂的对照组为36%（HR，0.51 [95%Cl，0.42~0.61]）；然而COMBI-AD中接受达拉非尼联合曲美替尼的患者最常发生的不良事件为发热，63%的患者会发生发热，9%的患者会因为发热永久性停药；在临床试验中对更优的发热管理策略的探索从未停止，Atkinson等发表了一项改良的发热管理方案，即如果患者出现治疗相关的发热综合征体征和症状就中断达拉非尼和曲美替尼。
研究方法：COMBI-APlus是一项开放标签，Ⅲb期研究，用来评估调整后的发热管理流程在接受12个月达拉非尼联合曲美替尼进行辅助治疗的高危可切除III期BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者中的效果。入组552例BRAF V600E/K突变术后Ⅲ期黑色素瘤患者，患者将从治疗第1天接受发热管理流程，药物剂量调整或暂停以管理与治疗相关的不良反应，本研究的主要目的是相比COMBI-AD辅助治疗研究发热历史数据，新的发热管理流程是否能降低复合发热率（包括3/4级发热、发热所致住院或永久性停药比率）具体研究设计见图6。
研究结果：截至2020年10月5日，552例患者全部完成12个月的辅助治疗；中位随访时间18.1个月。COMBI-APlus研究达到了显著改善复合发热率的主要终点，即与COMBI-AD的20%（95%CI，16.3%~24.1%）相比，COMBI-APlus复合发热率仅有8.0%（95%CI，5.9%~10.6%），3/4级发热率为3.8%，发热导致住院率为4.3%，发热导致永久停药率为2.4%（图7）。在374例发生发热的患者中，51.9%为1级发热，42.5%为2级，4.0%为3级，1.6%为4级。总的安全性方面，最常见的不良反应（AE）（发生在≥20%的患者中）是发热（67.8%）、头痛（31.7%）、血肌酸磷酸激酶升高（27.9%）、腹泻（27.0%）、寒战（26.4%）、疲劳（25.7%）、乏力（23.6%）、恶心（23.4%）、皮疹（21.4%）和关节痛（21.0%）（图8）。初步疗效：12个月的RFS率为91.8%（95%Cl，89.0%~93.9%）
研究结论：COMBI-Aplus研究达到了使用调整的发热管理流程后（发热最开始即中断达拉非尼和曲美替尼）降低复合发热率的主要终点 ；主要分析结果显示，调整后的发热管理流程可以有效减少严重发热结局，如高级别发热、因发热住院和因发热过早停止治疗；COMBI-APlus的总体安全性结果和早期疗效数据与COMBI-AD中观察到的结果一致；患者在家管理发热更加方便，可以减少寻求医疗工作者帮助或者住院的需要，这在COVID-19疫情当下，显得尤为重要。
图 6. COMBI-APlus 研究设计
图7. 复合发热率（主要研究终点）
图8. ≥20%患者中发生的AEs
6. ASCO Poster-9560：在COMBI-i研究中达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤患者应用调整的发热管理流程后的发热相关结局
研究背景：一项调整的发热管理流程，在III期COMBI-i研究中实施，目的是通过一旦发生发热及其相关症状立即同时停用达拉非尼和曲美替尼来改善发热相关结局。为了评价此发热管理流程的意义，评估COMBI-i的对照组（安慰剂+达拉曲美）与COMBI-d/v历史数据对比后的发热相关结局。
研究方法：在COMBI-i研究中当患者出现发热（≥38°C）及其相关综合征（寒战、盗汗或流感样症状）时立即同时停用达拉非尼和曲美替尼，退热（<38°C）至少24小时后以相同剂量重启双药(图9)。COMBI-i研究中对照组为达拉非尼150mg bid+曲美替尼2mg qd；这组发热相关结局的描述性总结见图10。根据不良事件通用术语标准第4.03版对发热进行分级，并报告单一首选术语以及特别关注综合术语AE，包括体温升高、细胞因子释放综合征、高热、流感样症状、盗汗、系统性炎症反应综合征和肿瘤相关发热。需要注意的是，与COMBI-d/v研究中达拉非尼+曲美替尼历史数据进行对比，是跨研究对比，仅用于描述目的，解读需谨慎。
研究结果：达拉非尼+曲美替尼的发热相关结局：在COMBI-i对照组中3级发热为最高级别，无致死性事件；首次发生发热的中位时间31.05天，持续时间3天，大部分发生发热的患者会发生≥3次事件；在达拉非尼+曲美替尼中因发热导致的剂量中断（39.4%）和减少（6.4%）比永久性停药（1.9%）更常见；平均相对剂量强度（RDI）达拉非尼（89.7%）与曲美替尼（90.1%）相似，大约50%的患者维持治疗12个月以上。COMBI-i对照组的发热发生率（54.5%）与既往COMBI-d/v（58.9%）中的数据相似，但是严重的发热相关结局比在COMBI-d/v中更少见：≥3级发热3.4% vs 6.6%；复杂发热1.9% vs 6.4%；严重发热6.8% vs 15.6%；导致住院 6.1% vs 12.3%。综上，采用新发热管理流程后，严重的主要发热相关结局与观察到的历史数据相比显著改善，并且不影响达拉非尼+曲美替尼的疗效。
研究结论：立即同时停用双药的新发热管理流程与改善发热相关结局相关（包括更低的≥3级发热率，因发热引起的住院率和复杂发热率），且与COMBI-d/v的历史数据相比不会影响COMBI-i中应用达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变转移性黑色素瘤的疗效。在COMBI-i对照组中因发热导致的达拉非尼+曲美替尼剂量中断比在COMBI-d/v更常见，同时COMBI-i对照组中达拉非尼和曲美替尼RDI相似，而COMBI-d/v中达拉非尼RDI比曲美替尼更低，这反映了在这些试验中不同的发热管理流程。综上，新流程提供了一个管理发热的简单方法，减少严重发热发生率同时应用达拉非尼+曲美替尼治疗转移性黑色素瘤与之前相比保持一致的疗效。
图9. COMBI-i和COMBI-d/v中的发热管理流程
图10. COMBI-i第三部分研究设计和发热分析
图11. COMBI-i第三部分对照组的PFS
图12. 主要发热相关结局汇总
[1]. Gao T, Liu J, Wu J. Cost-Effectiveness Analysis of Dabrafenib Plus Trametinib and Vemurafenib as First-Line Treatment in Patients with BRAF V600 Mutation-Positive Unresectable or Metastatic Melanoma in China. Int J Environ Res Public Health. 2021 Jun 8;18 (12):6194. doi: 10.3390/ijerph18126194. PMID: 34201096; PMCID: PMC8226451.
[2]. Berzero G, Bellu L, Baldini C, et al. Sustained Tumor Control With MAPK Inhibition in BRAF V600-Mutant Adult Glial and Glioneuronal Tumors. Neurology. 2021 Jun 4:10.1212/WNL.0000000000012330. doi: 10.1212/WNL.0000000000012330. Epub ahead of print. PMID: 34088874.
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[5]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/195986/poster
[6]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/197158/poster
往期回顾
【医诺学院】BRAF+最前沿月评| 第六期 达拉非尼联合曲美替尼是BRAF突变间变性甲状腺癌（ATC）患者有效且安全的治疗选择
【医诺学院】BRAF+最前沿月评| 第五期 BRAFi和以BRAFi为基础的联合治疗在中国黑色素瘤患者中安全可耐受
【医诺学院】BRAF+最前沿月评| 第四期 BRAF/MEK抑制剂对非经典型BRAF突变实体瘤带来生存获益
【医诺学院】BRAF+最前沿月评| 第三期 BRAF突变脑转移患者，一线使用BRAF/MEK抑制剂较一线免疫治疗带来更好生存获益
【医诺学院】BRAF+最前沿月评｜第二期 达拉非尼联合曲美替尼是我国BRAF突变阳性晚期或转移性黑色素瘤患者一线治疗的首选
【医诺学院】BRAF+最前沿月评｜第一期 BRAF+MEK双靶连续剂量是BRAF突变黑色素瘤标准治疗方案
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