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2021 ASCO 丨林榕波教授：基于DESTINY-CRC01分析抗HER2-ADC在HER2过表达mCRC 中疗效影响因素及前景

2021年07月26日

来源：肿瘤资讯

由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021ASCO年会再度重磅出发！福建省肿瘤医院林榕波教授团队继续就ASCO会议中公布的重磅研究进行深度点评与解析。

在本期大会中公布的DESTINY-CRC01研究更长随访后的结果显示，DS-8201对HER2过表达mCRC具有良好的抗肿瘤作用和持久的作用时间，安全性与既往结果一致，间质性肺病是重要的已知风险。

研究简介

尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

背景

DS-8201是抗体-药物偶联物，由人源化抗HER2抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂连接。DESTINY-CRC01（DS 8201-A-J203；NCT03384940）是一项Ⅱ期、开放标签、多中心研究，纳入HER2表达转移性结直肠癌（mCRC）患者，结果显示DS-8201具有良好的抗肿瘤作用，且安全性可管理（队列A中位随访时间为27.1周；Siena S, ASCO 2020）。今年会议中更新的更长期随访的疗效和安全性数据。

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方法

患者经独立评审中心评估证实为HER2表达、RAS野生型mCRC，≥2种治疗方案后进展。DS-8201 6.4 mg/kg每3周1次（Q3W）， 3个队列分别为A：HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+；B：IHC 2+/ISH-；C：IHC1 +）。队列A的主要终点为独立评审中心证实的客观缓解率（ORR）。次要终点为疾病控制率[DCR；完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+疾病稳定（SD）]、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。

结果

数据截止于2020年12月28日，86例（A，53例；B，15例；C，18例）患者接受DS-8201治疗。中位年龄58.5岁，53.5%为男性，90.7%为左半结肠癌或直肠癌。转移性疾病治疗方案的中位数为4。

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所有患者既往都接受过伊立替康治疗，队列A中30.2%的患者有抗HER2治疗史。

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中位治疗持续时间（所有患者）为3.0个月[95% CI，2.1~4.1个月；队列A，5.1个月（95% CI，3.9~7.6个月）]。队列A（中位随访，62.4周）确证的ORR为45.3%（24/53例；95% CI，31.6%~59.6%），DCR为83.0%（44/53例；95% CI，70.2%~91.9%），mDOR为7.0个月（95% CI，5.8~9.5个月）。

mPFS为6.9个月（95% CI，4.1~8.7个月），PFS事件37个（69.8%），mOS为15.5个月（95% CI，8.8~20.8个月），OS事件36个（67.9%）。

这些结果与研究的初始分析一致。曾接受过抗HER2治疗患者确证的ORR为43.8%（7/16例；95% CI，19.8%~70.1%），IHC3+患者为57.5%（23/40例；95% CI，40.9%~73.0%），IHC2+/ISH+患者为7.7%（1/13例；95% CI，0.2%~36.0%）。队列B和C的mPFS分别为2.1个月（95% CI，1.4~4.1个月）和1.4个月（95% CI，1.3~2.1个月）；mOS分别为7.3个月（95% CI，3.0个月~NE）和7.7个月（95% CI，2.21~3.9个月）。

65.1%的（56/86例）患者发生≥3级的治疗期间不良事件（TEAE），最常见的是血液学和胃肠道反应。13例（15.1%）患者发生导致停药的TEAE，8例（9.3%）间质性肺病经独立评审中心判定与DS-8201相关（4例2级，1例 3级，3例5级）。

结论

更长随访显示，6.4 mg/kg Q3W的DS-8201具有良好的抗肿瘤作用和持久的作用时间。安全性与既往结果一致，间质性肺病是重要的已知风险，需要仔细监测和必要的干预。这些结果支持继续研究DS-8201治疗HER2过表达mCRC。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

Trastuzumab deruxtecan （DS-8201）是近年来ADC的明星药物。DESTINY-CRC01是一项针对晚期肠癌的多中心 II 期研究。患者根据 HER2 表达强度被分为三个队列。队列 A：高表达（IHC 3+ 或 2+，ISH阳性）、队列 B（IHC 2+，ISH-）、队列 C（IHC 1+）。主要研究终点队列A的总体有效率（ORR）。研究结果已在去年 ASCO大会公布，此次大会更新了长期生存随访数据。在主要研究终点队列A的ORR可高达45.5%，中位PFS为6.9个月，OS为15.5个月。这个是一个相当漂亮的结果，远高于另一款针对HER-2阳性的ADC药物TDM-1与帕妥珠单抗的联合（HERACLES-B：ORR为9.7%，中位PFS为4.1个月）。但是大家期待的bystander killing效应似乎并没有在队列B和C中看到。因此大家在HER2低表达的胃肠肿瘤患者中使用ADC药物还是应该持慎重态度。此外，我们应该注意入组人群选择的是RAS和BRAF V600E野生患者，这群患者本身整体预后就更好。那在RAS和BRAF V600E突变患者中是否也能达到这样的疗效？

在亚组分析中，既往用过曲妥珠单抗的患者并不影响DS-8201的疗效，这应该说明了曲妥珠单抗在这里只是起引导细胞毒药物Deruxtecan到靶细胞的作用，而真正起抗肿瘤作用的是Deruxtecan。这也许部分解释了TDM-1疗效不佳的原因。细胞毒药物DM-1肠癌疗效并不佳。

此外，DS-8201的药物抗体比为8，如果是4或其他比例是否会更合理？我们看到DS-8201和其他抗HER2治疗比如图卡替尼联合可以达到52%的ORR，中位PFS和OS分别为8.1和18.7个月。HER2阳性的患者在抗HER2治疗中会导致HER2丢失或耐药基因的出现。因此治疗前的新鲜组织标本是否可以更优化患者，以及ctDNA是否可以替代组织标本，这也都值得我们去思考。

在毒性方面，高间质性肺炎发生率是大家所担心的，现在以及出现DS8201与免疫治疗联合的探索，间质性肺炎应该特别小心。

参考文献

Yoshino T, Di Bartolomeo M, Raghav KPS, et al. Trastuzumab deruxtecan （T-DXd; DS-8201） in patients （pts） with HER2expressing metastatic colorectal cancer （mCRC）： Final results from a phase 2, multicenter, open-label study （DESTINY-CRC01）. 2021 ASCO, Oral abs 3505.