2021年已过一半，美国癌症研究协会（AACR）年会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会等学术大会均已圆满落幕。近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）罕见突变愈发引起临床重视。MET异常，主要包括MET 14外显子跳跃突变（METex14）、MET扩增和过表达等。MET异常晚期NSCLC领域有哪些重磅研究进展？哪个中国MET抑制剂将成为未来的希望之星？
【肿瘤资讯】邀请到湖南省肿瘤医院杨农教授，为我们带来2021上半年MET异常晚期NSCLC领域研究进展大盘点。
湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
肿瘤内科教研室主任/肺胃肠肿瘤内科主任，博士后导师
湖南省肿瘤化疗质量控制中心主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局新药审评专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会/NSCLC专委会/药物研发专委会委员
湖南“225”工程医学学科带头人
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员
研究数据更新验证疗效、生物标志物揭示耐药机制，METex14和MET扩增/过表达的治疗迈向精益求精
杨农教授：MET异常晚期NSCLC的研究进展主要在METex14和MET扩增/过表达方面。
METex14
赛沃替尼治疗中国晚期的METex14肺肉瘤样癌和其他NSCLC的Ⅱ期研究在去年ASCO上已经报道了疗效和安全性数据，今年6月21日全文发表在《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）杂志上。61例可评估患者的客观缓解率（ORR）为49.2%。3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率46%。今年AACR上，该研究报道了事后循环肿瘤DNA（ctDNA）分析结果，探索基线ctDNA水平和治疗后METex14清除与临床结局之间的关系。研究显示，基线未检测到METex14的患者更可能拥有更长的中位无进展生存（PFS）和中位总生存（OS）。赛沃替尼治疗后，METex14清除与PFS、OS显著延长相关。基线没有检测到ctDNA METex14，以及赛沃替尼治疗后ctDNA清除，可能与较好的预后相关，证实ctDNA具有潜在的预测价值。
另一项Capmatinib治疗METex14晚期NSCLC的GEOMETRY mono-1研究更新了结果。GEOMETRY mono-1研究是一项开放标签、多中心的Ⅱ期临床研究。本次主要对队列7进行初步研究数据报道，并对其他METex14队列的更新数据进行报道。
队列7和队列5b均为初治的METex14晚期NSCLC，两者的ORR分别为65.6%和67.9%，较为接近；2线经治的队列6和2/3线经治的队列4，ORR分别为51.6％和40.6%。这说明，MET抑制剂一线治疗的ORR更高，因此推荐尽早使用。Capmatinib在所有队列中都起效迅速，大多数患者都在2个月内起效。在队列5b和队列4中，均观察到具有临床意义的OS获益，分别为20.8个月和13.6个月，同样说明更早的在一线应用MET抑制剂，OS结果会更好。
再看Capmatinib治疗的患者报告结局（PRO），在1L和2L+治疗METex14患者时，Capmatinib与改善咳嗽、延迟肺部恶化以及提升生活质量有关。盲化独立评审委员会（BIRC）评价为治疗应答的患者，其肺部症状有所改善，而没有应答的患者肺部症状出现恶化。另外，在1L治疗中出现应答的患者的症状改善情况优于2L+治疗中应答的患者。
该研究还探索了检测方法与疗效的相关性。AACR报道了二代测序（NGS）液体活检检测ctDNA和研究中使用的检测方法RT-PCR的一致性与临床疗效的关系。结果显示，临床试验检测方法与NGS液体活检两种检测方法的阳性一致率是68.7%，不算特别高，阴性一致率是100%。NGS液体活检检测阳性的患者的ORR略高于RT-PCR检测阳性的患者的ORR。所以，这项研究支持使用ctDNA液体活检筛选METex14晚期NSCLC患者的可行性和临床价值。但是对于液体活检为METex14阴性的患者，应该考虑对组织样本进行进一步的检测。
VISION研究报道了Tepotinib治疗METex14晚期NSCLC的颅内活性。研究结果主要分为两部分，第一，研究评估了基线合并颅内转移的METex14晚期NSCLC患者使用Tepotinib的全身疗效。结果显示，对于此类患者，Tepotinib可以带来持续有效的获益，ORR为47.8%，疾病控制率（DCR）为73.9%，中位缓解持续时间（DoR）和中位PFS均为9.5个月。
第二，研究还评估了RANO-BM标准下Tepotinib的颅内活性情况。结果显示，13/15例患者实现了颅内疾病控制，其中12例患者既往对颅内转移灶进行了放疗，而放疗和Tepotinib治疗的中位间隔时间为6.4周。在进行疗效解读时，需要把该情况考虑在内。
MET扩增/过表达
一项1b/2期临床研究报道了Capmatinib+吉非替尼治疗EGFR-TKI治疗耐药后MET异常NSCLC患者的最终OS和安全性结果。
研究中，1b期进行剂量爬坡，2期推荐剂量为Capmatinib 400mg bid+吉非替尼 250mg qd，用于治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变和MET异常（高水平MET过表达、MET扩增）NSCLC患者。既往报道，无论患者MET状态，2期研究中患者ORR为29%，高水平MET扩增（MET基因拷贝数≥6）患者的ORR为47%。中位随访12.2个月，中位OS为13.9个月。整体耐受性良好，最常见的任何级别AE是恶心、食欲下降、外周水肿等。
VISION研究是一项开放标签、多中心、多队列的Ⅱ期临床研究，队列B报道了MET扩增NSCLC患者使用Tepotinib 500mg qd治疗的情况。IRC评估的整体ORR为41.7%，中位PFS 4.2个月，9个月PFS无事件率为40%；亚组分析显示，1L治疗的ORR更高，为71.4%，1L、2L、3L治疗的9个月PFS无事件率分别为51%、58%和不可估计。安全性方面，5例患者（20.8%）因AE停药，均与Tepotinib无关。MET扩增NSCLC患者对Tepotinib耐受性良好，大部分TRAE为轻度或中度，3~4级TRAE发生率29.2%。
另一项TATTON研究是赛沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC患者的1B期研究。AACR报道了针对生物标志物与疗效关系的探索，以及耐药机制的分析。在检测方法的比较中，荧光原位杂交（FISH）检测为MET扩增与免疫组化检测MET过表达的患者，接受奥希替尼联合赛沃替尼的ORR没有差异。而经NGS和FISH检测评估为MET扩增的患者，接受奥希替尼和赛沃替尼治疗的ORR和DCR也没有显著差异。FISH、NGS和免疫组化检测都具有潜在的临床价值。并且MET拷贝数越高，患者的疗效似乎更好。
还有一项研究使用NGS检测TATTON研究中患者基线与疾病进展/停药时的配对ctDNA。研究表明，MET继发性耐药突变在已知耐药机制中发生率最高，达到20%，突变位点包括D1228X、Y1230X等，大多数发生MET继发性突变的患者都可出现一种或者多种MET突变，提示多克隆耐药。此外，耐药机制还包括EGFR C797X/L718Q等突变、其他旁路激活包括KRAS突变、PIK3CA突变等。无论患者既往有没有接受过三代EGFR-TKI，耐药谱都相似。把耐药机制分成MET继发耐药、其他已知耐药和未知耐药三组，分析不同的耐药机制与疗效关系表明，MET继发性耐药患者的ORR最高，可达67%，中位PFS也最长，达到10.9个月。
了解MET耐药机制，知己知彼，方能有效克服
杨农教授：耐药机制方面，一项研究对20例MET-TKI治疗获得性耐药的METex14 NSCLC患者行组织和血浆NGS检测，15例（75%）患者发现异常机制，9例（35%）发生靶内获得性耐药机制，包括H1094、G1163、L1195、D1228、Y1230等MET激酶域突变和MET高水平扩增，7例（35%）发生靶外机制耐药，包括KRAS突变和KRAS、EGFR、HER3和BRAF扩增。其中1例同时具有靶内和靶外耐药机制。
同样，TATTON研究中对于进展患者的基线和进展时的配对ctDNA检测发现，MET继发性耐药突变在已知耐药机制中发生率最高，达到20%，突变位点包括D1228X、Y1230X等，大多数发生MET继发性突变的患者都可出现一种或者多种MET突变，提示多克隆耐药。此外，耐药机制还包括EGFR C797X/L718Q等突变、KRAS突变还有PIK3CA突变等。
对于靶内耐药，更为强效以及可克服MET耐药位点突变的新一代MET-TKI有助于克服耐药。对于靶外耐药，联合使用MET-TKI和旁路抑制药物如EGFR-TKI、BRAF抑制剂、MEK/ERK抑制剂等的联合策略可能有助于克服耐药。免疫治疗和抗体偶联药物（ADC）在耐药患者中的价值也值得进一步探索。
对中国MET异常晚期NSCLC治疗的期待和展望
杨农教授：美国FDA在2020年加速批准Capmatinib上市，成为第一个FDA批准治疗MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC的特异性MET-TKI。Tepotinib于2020年在日本上市，很快也在美国获得批准。今年6月22日，赛沃替尼获得国家药品监督管理局批准，成为我国首个特异性MET抑制剂。NSCLC中，METex14发生率约为3%~5%，EGFR-TKI耐药后MET扩增发生率约为20%，而由于疗效和毒性的限制，其实现有MET抑制剂还不能完全满足临床需求，需要继续开发更为高效低毒的MET抑制剂。
目前，针对MET的双特异性抗体和双靶点TKI的研究也在进行中。例如针对EGFR和MET的双特异性抗体Amivantamab已经上市，但现阶段主要用于EGFR 20外显子插入突变。一些我国自主研发的双抗和双靶点TKI已经进入1/2期临床研究。MET也成为一些ADC的靶点，针对MET的ADC药物正在Ⅰ期临床研究中。
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