专家简介
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会副主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金面上项目1项
“非”比寻常，“鳞”危不惧（RATIONALE 304[1]）
RATIONALE 304是一项在中国人群开展的替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的关键Ⅲ期临床研究（NCT03663205），该项研究的全文已于本月正式在Journal of Thoracic Oncology (JTO)杂志发表。
研究共纳入334名ⅢB及Ⅳ期非鳞NSCLC患者，采用了2∶1比例的随机分组，试验组为替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞（A组，n=223），对照组为单纯标准化疗（B组，n=111），预设的分层因素包含了疾病分期和PD-L1表达水平这两个可能会影响研究结果的因素。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）及安全性。人群筛选方面，试验组与对照组基线均衡，PD-L1表达水平分布与真实世界数据相近。
RATIONALE 304研究设计
RATIONALE 304研究达到了主要研究终点，替雷利珠单抗较单纯化疗的PFS显著延长，试验组的中位PFS达9.7个月，相较对照组疾病进展或死亡风险下降36%（HR=0.645, 95%CI: 0.462～0.902），研究者评估的结果中，试验组的中位PFS达8.7个月，相较对照组疾病进展或死亡风险下降44%（HR=0.561, 95%CI: 0.411～0.767）。
A: IRC评估的PFS
RATIONALE 304研究的入组人群中同时纳入不可根治手术或放疗的ⅢB期患者。在我国局晚期患者由于发现较晚、耐受性较差、很多患者不能进行根治性手术或放疗，这类患者的标准治疗为系统治疗，而既往研究如KEYNOTE-189/407和IMpower130/132等均未纳入这类患者，无法为这类患者的一线免疫治疗提供证据。在RATIONALE 304研究亚组分析中可以看到，病理分期ⅢB和Ⅳ期的患者均可以从替雷利珠单抗联合化疗的治疗中获益。在ⅢB患者中，替雷利珠单抗联合化疗组中位PFS为9.0个月，对照组为7.6个月(HR=0.664, 95%CI: 0.319～1.379)；在Ⅳ期患者中，替雷利珠单抗联合化疗中位PFS为9.6个月，对照组为7.5个月（HR=0.632, 95%CI: 0.436～0.917)。
替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线治疗非鳞状NSCLC患者安全性、耐受性良好，没有发现新的安全性信号。
2021年6月22日，替雷利珠单抗正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。
全面获益，未来可期（RATIONALE 307[2]、RATIONALE 303[3]）
替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的Ⅲ期临床研究同样取得了优秀的结果。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的RATIONALE 307研究结果，证实替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂(Arm A)或白蛋白紫杉醇/卡铂(Arm B)对比单纯紫杉醇/卡铂(Arm C)作为一线治疗晚期鳞状NSCLC的有效性及安全性，中位随访时间8.6个月后，Arm A/B对比Arm C组显著改善PFS（中位PFS A vs C: 7.6个月 vs 5.5个月，HR=0.524, P=0.0001; 中位PFS B vs C: 7.6个月 vs 5.5个月，HR=0.478, P<0.0001)，中位OS尚未成熟。替雷利珠单抗已于去年获批鳞癌一线适应证。RATIONALE 307研究全文也在今年发表在JAMA Oncology杂志上[3]。
替雷利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中实现全面获益，同时在后线免疫单药领域亦取得阳性结果。
RATIONALE 303研究旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛二线或三线治疗经含铂双药化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性与安全性，是一项开放标签、全球多中心的Ⅲ期随机对照试验，共在10个国家入组了805例患者，以2∶1的比例随机分配至替雷利珠单抗组或多西他赛组。主要研究终点为意向性治疗（ITT）人群及PD-L1≥25%人群的OS；次要研究终点包括ORR、DoR、PFS、健康相关生命质量(HRQoL)及安全性。
截至2020年8月10日，尽管多西他赛组（270例）有高达19.6%（53例）的患者在化疗进展后应用了免疫治疗，但替雷利珠单抗组（535例）在主要终点OS（ITT人群、PD-L1≥25%人群）上均实现了显著获益（中位OS：17.2个月 vs 11.9个月；19.1个月 vs 11.9个月），降低死亡风险分别达36%和48%（HR=0.64, 95%CI: 0.527~0.778, P<0.0001；HR=0.52, 95%CI: 0.384~0.713, P<0.0001）；且两组的OS曲线在早期就已分开、无交叉，早期生存获益明显。在ITT人群亚组分析中，所有亚组均观察到替雷利珠单抗治疗的OS获益均优于多西他赛，且在各个PD-L1表达水平均有获益。
RATIONALE 303主要研究终点：OS
RATIONALE 303研究数据很好地弥补了我们对既往同类研究的遗憾和期待，实现了疗效获益的进一步提升，且实现了早期的明确生存获益、克服了化疗组后续交叉到免疫治疗对阳性结果的不利影响实现了全面获益，更在民族品牌免疫检查点抑制剂（ICI）中率先用优异、严谨的全球多中心数据填补了该领域数据空白，意味着NSCLC患者后线治疗将迎来更加良好可及的优秀ICI。
全面获益，免疫时代（AdvanTIG-302[4]）
近年来，随着免疫治疗的快速发展，TIGIT抑制剂已成为一颗冉冉新星，备受临床专家们的关注。随着PD-1/L1抑制剂在临床中原发性及继发性耐药情况的出现，免疫双靶点联合治疗有望为临床患者带来长期生存的希望。
由百济神州自主研发的TIGIT抗体Ociperlimab，可有效阻断TIGIT与肿瘤细胞表面配体相互作用，并且具有完整的Fc效应功能；在临床前研究中已显示出良好的抗肿瘤活性，同时与PD-1抗体替雷利珠单抗联合治疗后展示出高效的协同抗肿瘤作用。
在此基础上，百济神州目前正在开展的AdvanTIG-302(NCT04746924)研究是一项国际多中心、随机双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估Ociperlimab与替雷利珠单抗联合对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达、局部晚期/转移性NSCLC患者的有效性和安全性。
AdvanTIG-302研究设计
小结
基于RATIONALE 307、RATIONALE 304研究结果，替雷利珠单抗成功获得NMPA批准用于晚期鳞状、非鳞状NSCLC一线治疗适应证，为非小细胞肺癌患者一线免疫联合化疗提供了全新的选择。同时，替雷利珠单抗单药治疗也取得了阳性结果： RATIONALE 303研究奠定了替雷利珠单抗在NSCLC后线单药的治疗地位。此外，替雷利珠单抗联合百济神州自主研发的TIGIT抗体Ociperlimab用于治疗PD-L1高表达、驱动基因阴性的一线局部晚期不可切除或转移性NSCLC的Ⅲ期临床研究正在入组中，研究结果非常值得期待。
随着替雷利珠单抗在鳞癌和非鳞癌领域适应症的全面获批，中国国产PD-1抗体已全面改变了晚期NSCLC的治疗模式，尤其是对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者免疫治疗已成为临床治疗中首选方案。
虽然TIGIT单抗在单药疗效不及PD-1/L1抑制剂，但已有临床前/临床研究证实两者联合应用可发挥较好的协同抗肿瘤作用。AdvanTIG-302研究将会继续探索和挖掘抗TIGIT抗体和抗PD-1抗体(Ociperlimab和替雷利珠单抗)的双靶点联合用药在一线NSCLC中的作用。Ociperlimab是首个进入临床的由中国自主研发的TIGIT单抗，期待AdvanTIG-302研究可以取得全面成功，双靶点免疫联合策略可以给非小细胞肺癌患者带来更好的临床获益。
百济神州作为在抗体类创新药物一直处于领先地位的中国创新型药企，面临着从Bio-Tech走向Bio-Pharma的道路。肩负“为全球癌症患者带来更好的抗肿瘤药物”的使命，造福更多的临床患者。
1.Lu S, Wang J, Yu Y, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): A Randomized Phase 3 Trial [J]. J Thorac Oncol, 2021, S1556-0864(21)02176-6.
2.Wang J, Lu S, Yu X, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Oncol, 2021, 7(5):709-717.
3.Zhou C, Huang D, Yu X, et al. Results from RATIONALE 303: A global phase 3 study of tislelizumab (TIS) vs docetaxel TAX) as second- or third-line therapy for patients with locally advanced or metastatic NSCLC [EB/OL]. AACR 2021, abstract CT0395.
4.Socinski MA, Spira A, Paz-Ares L, et al. AdvanTIG-302: Ant-TIGIT monoclonal antibody ociperlimab plus tislelizumab vs pembrolizumab in programmed death ligand 1-selected, previously untreated, Locally advanced, unresectable or metastatic non-small cell lung cancer [EB/OL].ASCO 2021, Abstract TPS9128.
注：仅供医疗卫生专业人士参考，文章内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
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