2021年第六届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论坛（暨CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟巡讲）——哈尔滨站落下帷幕。夏日哈市，热力学术，大咖云集，在云端开启一场学术的饕餮盛宴。本次大会邀请到美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的Shaji Kumar教授和弗吉尼亚大学癌症中心的Owen A. O’Connor教授分别对复发难治多发性骨髓瘤（MM）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的研究新进展进行了分享。【肿瘤资讯】特别关注了全球首个选择性XPO1抑制剂塞利尼索（selinexor）在复发/难治性（R/R）MM以及复发/难治性DLBCL中的应用及卓越疗效，特整理如下。
塞利尼索（selinexor），你是谁？新的靶点，新的治疗契机
R/R MM的攻克一直是血液科医生及患者面临的严峻而棘手的问题。除造血干细胞移植（HSCT）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法外，近年来小分子靶向药物的治疗也取得了新的进展。如新靶点和衍生小分子化合物的开发和研究。针对新的抗癌机制研发了XPO1抑制剂、BCL2抑制剂、MEK抑制剂等。新一代的治疗药物也包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。
核输出蛋白1（XPO1）是主要的核输出蛋白，转运包括：肿瘤抑制蛋白（TSPs，如：p53，IκB，FOXO）、与elF4E结合的致癌蛋白mRNA（如：c-Myc，Bcl-xL，cyclins）、以及糖皮质激素受体（GR）。
塞利尼索（Selinexor，商品名Xpovio）是口服选择性XPO1抑制剂（SINE），临床前研究数据证实，其可以促进多种MM相关TSPs留在核内，并且再激活抑癌蛋白发挥抗肿瘤作用；可抑制肿瘤蛋白的翻译；重新激活GR通路，恢复地塞米松敏感性[1-3]。
SINE化合物塞利尼索（selinexor）：让R/R MM PFS获益，反应迅速，且安全性良好
学术报告环节，来自美国梅奥诊所的Shaji Kumar教授分享了关于塞利尼索（selinexor）在R/R MM治疗中的研究进展。
BOSTON试验[4]为随机对照国际多中心3期临床研究，入组既往接受过1-3线治疗的MM患者，旨在评估治疗有效性及安全性，试验组为SVd方案（塞利尼索（selinexor）+硼替佐米+地塞米松），对照组为一线标准治疗Vd方案（硼替佐米+地塞米松），结果显示SVd组相比Vd组，硼替佐米用药剂量降低40%，地塞米松用药剂量降低25%， 无进展生存期（PFS）获益（13.93个月VS 9.46个月）。
亚组分析显示，SVd组疾病进展或死亡风险更低。SVd组整体及各亚组的总体反应率（ORR）明显更高。
SVd组中位反应时间较Vd组缩短（1.1个月VS 1.4个月），反应持续时间（DOR）更长（20.3个月VS 12.9个月）。SVd组周围神经病变发生率显著降低。
安全性方面，SVd组最常见的3～4级不良事件为血小板减少症（39.5% VS Vd组17.2%）、贫血（15.9% VS 9.8%）、疲乏（13.3% VS 1.0%）。
“惊鸿一瞥”，塞利尼索（selinexor）为来那度胺耐药患者和老年患者带来福音
2021年欧洲血液学年会（EHA）报道，SVd（该研究中称为“XVd”）对于来那度胺难治的患者有更高的临床获益。研究结果显示，来那度胺难治患者应用XVd方案治疗后PFS为10.2个月，较标准Vd组（7.1个月）明显延长，ORR（69.7% VS 47.2%，P = 0.012）亦有明显差别。
高龄患者常常预示着治疗反应欠佳，但在联合塞利尼索（selinexor）用药的治疗组中，年龄大于65岁的患者PFS明显增加，提示有更高的获益。
新型组合拳，拳拳到位
STOMP-XPd研究是针对塞利尼索（selinexor）联合泊马度胺、地塞米松（XPd方案）治疗R/R MM患者的临床试验，推荐2期剂量（RP2D）为：塞利尼索（selinexor）60 mg/d，dw+泊马度胺4 mg/d，d1-21+地塞米松40 mg qw，q28d。泊马度胺未暴露/非难治的MM的PFS达到12.2个月。
结果显示，XPd方案对接受过多线的前期治疗的患者安全有效，无新发安全性报告，ORR明显更高（65% VS 30%），中位PFS为12.2个月，治疗反应稳定持久[5]。
另外，STOPMP-XKd研究是针对塞利尼索（selinexor）联合卡非佐米、地塞米松（XKd方案）治疗前期多线治疗、卡非佐米非耐药患者的临床研究，RP2D为：塞利尼索（selinexor）80 mg/d qw，卡非佐米 56 mg/m2 qw，地塞米松40mg qw。
试验数据显示，XKd组的ORR为78%，≥VGPR率为48%，总体人群的mPFS为15个月。所有不良事件，包括3/4及血小板减少症，都可以通过适当的支持治疗和剂量调整来控制[6]。
MARCH研究证实了塞利尼索（selinexor）联合地塞米松治疗复发/难治MM在中国人群中也有不错的疗效和可控的安全性，与国外STORM研究基本一致[7]。
综上所述，多项研究证实含塞利尼索（selinexor）的XPd、XKd和Xd联合治疗对于经过多线治疗的MM患者具有持久的临床疗效，且整体安全性可控、可耐受。
塞利尼索（selinexor）——淋巴瘤治疗的新纪元
谈到淋巴瘤治疗，弗吉尼亚大学癌症中心的Owen A. O’Connor教授为我们呈现了塞利尼索（selinexor）在DLBCL治疗中的新进展。
SADAL研究是应用塞利尼索（selinexor）单药治疗R/R DLBCL的一项临床试验，为国际多中心开放性2b期研究，在19个国家的59个地区开展。该研究入组18岁以上经病理证实为DLBCL，ECOG体能评分≤2，既往接受过2线至5线的治疗，在接受过自体干细胞移植后进展或无法进行自体干细胞移植的患者，接受塞利尼索（selinexor）每周第1天和第3天口服60 mg的治疗，28天一个周期，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。该研究最初旨在评估每周两次60 mg和100 mg的塞利尼索（selinexor）剂量，后100 mg剂量组在2017年的方案中终止，当时观察到60 mg剂量组治疗窗有所改善，随后对治疗意向修订人群（mITT），即所有接受60 mg biw治疗的患者进行包括安全性在内的全面分析。
研究显示，ORR为29%，13%达完全缓解（CR），15.7%达部分缓解（PR），中位缓解时间为8.1周，无5级治疗相关不良事件（TEAEs）发生，副作用通常是可逆的，可通过剂量调整和标准支持治疗得到控制。研究中未发生与塞利尼索（selinexor）治疗相关的死亡。中位缓解持续时间DOR为9.3个月，其中CR患者DOR可达23个月，PR患者为4.4个月[8]。
小结
塞利尼索（selinexor）是首个选择性核输出蛋白抑制剂，可使肿瘤抑制蛋白再活化。塞利尼索（selinexor）也是首款同时可用于治疗MM和DLBCL的药物。中国肿瘤学权威机构中国临床肿瘤学会（CSCO）发布2021年诊疗指南，有多项含塞利尼索（selinexor）的治疗方案获指南推荐。
目前有关塞利尼索（selinexor）的多项临床研究还在进行中，希望未来有更多的临床数据公布，使塞利尼索（selinexor）的临床适应证能得到进一步拓展。我们也期待塞利尼索（selinexor）能早日投入临床，改善复发/难治MM患者、DLBCL患者的治疗前景，提高疗效，进而惠及更多患者。
[1] Schmidt J, et al. Genome-wide studies in multiple myeloma identify XPO1/CRM1 as a critical target validated using the selective nuclear export inhibitor KPT-276. Leukemia. 2013; 27:2357–2365
[2] Tai YT, et al. CRM1 inhibition induces tumor cell cytotoxicity and impairs osteoclastogenesis in multiple myeloma: molecular mechanisms and therapeutic implications. Leukemia. 2014; 28:155–165
[3] Argueta et al. Selinexor synergizes with dexamethasone to repress mTORC1 signaling and induce multiple myeloma cell death. Oncotarget 2018; 9:25529–44
[4] Grosicki S, et al. Once-per-week Selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myoloma (BOSTON): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10262):1563-1573.
[5] Darrell White, et.al. Oral Selinexor, pomalidomide, and dexamethasone (XPD) at recommended phase 2 dose in relapsed/refractory multiple myeloma (MM). 2021EHA EP1008
[6] Cristina Gasparetto, et.al. Once weekly selinexor, carfilzomib, and dexamethasone (XKD) in carfilzomib nonrefractory multiple myeloma (MM) patients. 2021EHA S188
[7] Cristina Gasparetto, et.al. Selinexor containing regimens in patients with multiple myeloma previously treated with anti-CD38 monoclonal antibodies. 2021EHA PB1670
[8] Nagesh Kalakonda, et.al. Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, muluticentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020 Jul; 7(7):e511-e522
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