以T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）方案为代表的免疫联合靶向方案的问世，使肝癌治疗疗效实现了空前的突破。作为肝癌重要治疗手段的局部治疗，与T+A方案的联合又将为肝癌治疗带来怎样的变革？【肿瘤资讯】特别邀请到海军军医大学附属第三医院（东方肝胆外科医院 ）程树群教授、北京大学肿瘤医院朱向高教授、浙江省人民医院陶然教授、解放军总医院第五医学中心朱震宇教授、复旦大学附属中山医院殷欣教授、江苏省人民医院陈晓锋教授、陆军军医大学西南医院张辉教授，就肝癌免疫治疗时代局部治疗与全身治疗联合的热点问题进行深入探讨。
访谈主题
肝癌免疫治疗与局部治疗联合，天地广阔，前景光明
T+A联合局部治疗，天地广阔，前景光明
程树群教授：近几年，肝癌系统性全身治疗蓬勃发展，已经进入免疫治疗时代，而局部治疗如介入、射频消融、放疗也是肝癌治疗的重要手段，而且在我国的临床实践中局部治疗的适应证相对更加宽泛。从作用机制和临床需求层面，这两种治疗手段联合的前景如何？
张辉教授：经导管动脉栓塞化疗（TACE）是中期和中晚期肝癌主要的治疗手段之一，与靶向和免疫治疗联合在机制上有协同作用：①TACE栓塞以后引起肿瘤缺血缺氧，VEGF水平升高，肿瘤新生血管形成，促进肿瘤的复发转移，而抗血管生成的靶向药物可以通过抑制肿瘤的新生血管形成而弥补TACE的这一缺陷。②TACE治疗后肿瘤坏死可以释放肿瘤抗原，使肿瘤微环境中PD-L1表达上调，并导致免疫抑制性细胞如骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）的浸润，因此TACE与PD-1/L1抑制剂联合相辅相成。其他局部治疗如放疗、射频消融等与免疫治疗联合亦有相似的协同作用。
朱震宇教授：传统上外科的治疗包括肝移植、肝切除以及微创治疗，即巨创和微创。而免疫治疗则使肝癌治疗进入了无创时代，这是一个具有划时代意义的治疗方式，是系统治疗的迭代，也是对局部治疗的有效补充。在当前的临床实践中，免疫+靶向联合局部治疗，可使肿瘤得到非常好的降期，继而使患者接受更加安全的切除手术。
肝癌的系统治疗始于靶向药物，但靶向单药带来的客观缓解率（ORR）很低，总生存（OS）的改善也有限。PD-1/PD-L1单药的ORR也仅有15%左右，中位OS 14~16个月。免疫联合靶向大幅提高了ORR和OS，如T+A方案的ORR超过30%，中位OS在全球总人群中是19.2个月，在中国人群中更是长达24个月。今年的ASCO的研究数据显示，仑伐替尼+特瑞普利单抗联合肝动脉灌注化疗（HAIC），ORR高达62.9%，即全身加上局部治疗可以增敏，进一步改善患者预后。
临床实践中在应用局部治疗时，除了考虑肿瘤本身，还要更多地考虑患者的肝功能情况，中国的肝癌患者肝功能往往很差，单纯的局部治疗比如多次TACE可能使患者肝功能恶化，系统治疗与局部治疗联合，可以使患者在肝功能欠佳的情况下，在达到尽可能好的疗效下，降低局部治疗剂量，延长局部治疗时间，保存肝功能。
对于晚期的肿瘤来讲，在免疫治疗接近耐药进展的时候再加上局部治疗，在某种程度上可以重新激活免疫系统，延长一线免疫治疗有效的时间，延长无进展生存期（PFS）。
陈晓锋教授：从临床需求来讲，治疗肝癌时，要看治疗目标是NED（no evidence of disease）还是姑息。如果是NED，就以局部治疗为核心，全身治疗为辅助，此时免疫治疗的加入可以为局部治疗创造条件。如果治疗目标是姑息，则以全身治疗为主，局部治疗为辅，此时可能应更多考虑免疫治疗和靶向治疗，而如果出现诸如肝门部受压梗阻，影响到患者生命的时候，局部治疗也应及时地跟进。
从治疗前景来看，T+A联合局部治疗大有天地。借用孙子兵法的理论，局部治疗把敌方阵营打乱，免疫治疗再上阵冲杀事半功倍。孤军作战显然不够，联合作战才有排兵布阵的可能。当然排兵布阵首先要有兵有将，有足够的治疗手段。
朱向高教授：放疗设备的更新和技术的进步，使其在肝癌的治疗地位逐步上升。放疗作为局部治疗手段，应用最多的还是与其他手段的联合，其中与TACE的联合最多。放疗的应用包括TACE之后的补充治疗、TACE之后的复发治疗、新辅助的放疗、门脉癌栓的放疗、窄切缘的术后放疗等。
关于放疗与免疫的联合，我们的关于体部立体定向放疗（SBRT）的研究发现，8Gy一次的剂量能够使肿瘤坏死凋亡，释放肿瘤抗原，然后激活免疫系统，可能会对免疫有一定的好处。而大于8Gy一次的剂量则可能使肿瘤直接坏死，对免疫并没有太多的用处。韩国的一项回顾性研究发现，先放疗，再免疫治疗，或者免疫治疗的中间加放疗，能看到OS有一定获益。放疗联合免疫的时间顺序和剂量其实还没有一个公认的模式，因为研究的病例数还比较少。
门脉癌栓是影响患者预后的重要因素，今年ASCO公布的数据显示，Vp4患者使用T+A方案的中位OS为7.6个月，比索拉非尼组的5.5个月长2.1个月，但该类患者的OS远差于整体人群。门脉癌栓是放疗比较好的适应症之一，免疫单药或免疫+靶向的起效时间为2~3个月，而放疗起效快，用于癌栓的客观缓解率高，因此以放疗控制局部癌栓再联合免疫治疗，有助于改善OS。
TACE联合系统治疗，合适人群，合适时机
程树群教授：TACE是中晚期肝癌的重要治疗手段，也是肝癌患者最常用的局部治疗手段，在临床实践中，哪些情况下、哪些人群您会考虑TACE联合免疫治疗？比如高危人群？
殷欣教授：介入治疗是中期肝癌的首选标准治疗，但中期肝癌是一个异质性非常强的群体。对于肿瘤负荷比较小的患者，如CNLC分期2A，介入治疗本身往往就可使肿瘤缩小，后续再进行转化切除或局部消融，这些患者可能并不需要联合系统治疗。对于肿瘤负荷偏大的2B期肝癌，尤其是介入治疗当中发现血供不太好的肝癌，或AFP基线水平高者，预计介入效果会不好。这些患者我们认为在经历了标准的超选到位的介入手术以后，如果仍然出现了肿瘤的进展，或介入术后甲胎蛋白短期下降，又快速升高甚至超过50%，或介入治疗以后，部分病灶坏死，但又反复出现新病灶，这样的患者我们会建议早期联合免疫或是靶向治疗。
还有一些患者在治疗初期肝功能良好，但随着介入治疗次数的增加，肝功能储备在逐步下降，我也会建议尽快加用系统治疗，以拉长患者做介入的时间间隔，减少介入次数，在更好地控制肿瘤进展的同时避免肝功能下降，增加接受后线治疗的机会。
陶然教授：我们外科临床碰到比较多的是肝切除前的转化治疗或降期治疗，或肝移植之前的降期治疗。国内外研究的降期成功率大多在15%到20%。肿瘤负荷比较大者，单用全身治疗很难在短期内降期，局部加全身治疗是一个比较明确的趋势。还有一部分患者虽然达到了R0切除，但是有复发高危因素，还是会采用局部加全身的治疗。术后辅助治疗手段百花齐放。如果肿瘤的生物学行为不佳，或者肿瘤本身有复发高危因素，如病灶个数多、有癌栓、增殖活跃、甲胎蛋白高、 MVI阳性、神经血管侵犯等，会用比较强的辅助治疗，如局部加全身治疗。
张辉教授：TACE的主要适应人群还是中晚期肝癌患者。即使是中期肝癌，也可能已经存在远处的微转移，因此仅用TACE治疗是不够的。对于中晚期特别是晚期肝癌患者，系统治疗应早用。根据我自己做TACE的经验，如下患者要考虑早一点联用系统治疗：①TACE耐受者，即≥2次TACE治疗后评估无效者；②TACE治疗后反复复发者； ③TACE治疗的效果虽然很好，但需要保持良好的肝功能状态和体能状态以承受反复的TACE治疗者；④晚期肿瘤患者，如合并癌栓或远处转移者；⑤局部肿瘤比较大者，如＞10cm的巨块型肝癌；⑥需要在短时间内降期者；⑦TACE术后早期复发者。
局部全身排兵布阵，尽早联用，堪称王道
程树群教授：近两年，肝癌局部治疗发展很快，除手术、介入、放疗外，射频消融、HAIC、粒子植入等也是肝癌患者常用的局部治疗手段。 免疫治疗与局部治疗联合时，在不同药物、不同治疗手段的应用顺序和时间间隔上您如何考虑？如何在保证疗效的同时兼顾安全性？免疫+抗血管生成联合局部治疗时，抗血管生成治疗与局部治疗的应用顺序如何安排？
朱向高教授：我们既往的研究发现，放疗加TACE加索拉非尼并未较放疗加TACE延长OS，而且放疗与靶向药物胃肠道毒性反应的叠加也使患者难以耐受。去年我们的一个放疗联合免疫治疗的研究，ORR达到66%，效果不错，我们当时的方案是放疗同步免疫。韩国的文献发现放疗先行，或者放疗同步免疫效果更好，免疫先行可能差一些。
程树群教授：你的主张是放疗先行或放疗与免疫治疗同步更好。
陶然教授：关于局部治疗与系统治疗的排兵布阵顺序，目前相关文献很少。Kudo教授在2019年发表的研究中，建议先用抗肿瘤新生血管形成的药物，使肿瘤血管正常化，保证后续的化疗药或者靶向药能够正常地分布到局部的组织，以利于后续的治疗。但该研究只针对巴塞罗那分期B期的患者，而非针对所有患者。
此外，我还支持“饱和攻击”的理念，即患者如果能耐受，要兼顾全身治疗和局部治疗。
程树群教授：你的主张是系统治疗用在局部治疗前更合理。
陈晓锋教授：我也做过放疗联合抗血管靶向加免疫的研究，由于在事先查询相关文献时发现，放疗之后7天左右PD-L1表达增高，可能是联合免疫的较佳时机，因此我们的研究设计是放疗7天之后再联合抗血管靶向和免疫，但在研究过程中有2例肿瘤负荷较大的患者在放疗后都快速进展，因此我们后续将方案做了适当调整，允许先做1周期的抗血管生成靶向加免疫治疗，再放疗。这样做的好处有二：①避免因放疗定位以及放疗资源紧张而造成的治疗等待空窗期；②抗血管生成药物治疗7~14天会使血管正常化，改善肿瘤乏氧状态，有助于放疗增敏。
朱向高教授：在临床上，有些患者病情进展非常快，尤其是伴有癌栓的患者，此时我们会先用仑伐替尼缩瘤，2周之内开始放疗，然后靶向加免疫同时用。
瘤负荷比较大的情况下，我们往往会安排患者先做一次介入，介入之后3个星期左右正好放疗，这样就充分地利用了放疗等待期，能更好地控制肿瘤。
程树群教授：大家的意见相对比较一致，系统治疗和局部治疗最好还是早点联合，其能够起到增效或者互补，或者强强联合的作用。
免疫靶向全程管理，不良反应，早防早治
程树群教授：包括靶向和免疫在内的肝癌的系统性治疗获得了突飞猛进的发展，随之而来的问题是，在临床应用中，副作用该如何预防？发生之后如何处理？疗效又该如何预测？
朱震宇教授：在应用免疫和靶向治疗的过程中，要对患者进行全程管理，用药前排除不适用的人群，用药中根据患者对药物的耐受情况和病情进展情况考虑是否换药。不良反应及时发现、及时处理。
关于抗血管生成靶向治疗的术前停药时机，小分子TKI一定要提前1周停药，大分子的贝伐珠单抗至少提前4周。
程树群教授：对于Child B级的患者，特别是总胆红素高者，应用PD-1/PD-L1要特别小心，一旦发生免疫性肝病，处理起来非常棘手，需要大家重视。
殷欣教授：免疫治疗相关的不良反应事先并不能预测，但我们还是可以通过适应证的把控来筛选掉一些可能出现严重不良反应的高危人群。我们中心在做免疫治疗之前，因为不希望患者出现对其生命造成威胁的严重的不良反应，如自身免疫性心肌病，通常会事先做心脏超声。
另外，在免疫治疗之前我们也会查一下自身免疫性的抗体，有自身免疫性疾病的患者不太建议应用免疫治疗。
在免疫治疗的随访监测过程中我们还发现垂体炎比较常见，垂体炎的表现之一是肾上腺皮质功能减退，而且免疫治疗的时间越长，该不良反应的发生率就越高，因此每次做免疫治疗之前我们都会检测肾上腺激素水平和ACTH水平。
自身免疫性肝炎和自身免疫性肺炎往往出现在用药的第1个周期和第2个周期，出现越早，反应越严重。
关于肝癌免疫治疗的疗效预测指标，目前还缺乏比较精准的指标，PD-L1表达可能在胃癌和食管癌中与免疫治疗疗效相关，但在肝癌中无此相关性。此外，TMB相对较高的患者可能对免疫治疗会比较敏感。
程树群教授：在应用免疫治疗时，事先检查患者有无基础性疾病很重要，不良反应早期发现早期处理也很重要。
陈晓锋教授：关于不良反应，我谈两点体会：第一，如何看待不良反应。我希望患者出现不良反应，但不希望出现过严重的不良反应，因为已经有足够的证据表明免疫治疗不良反应与疗效呈正相关。第二，关于免疫相关的内分泌不良反应，除了我们通常关心的甲状腺功能减低以及甲亢，肾上腺功能异常在现实中的发生率其实也挺高，对于免疫治疗过程当中出现的不明原因的低钾或者不明原因的电解质紊乱，一定要检查内分泌激素是否异常，低钾患者若不及时补钾可能猝死。分享一个非常有意思的病例，有一位低钾伴甲状腺功能减低的患者，在补钾治疗无效后，我发现只有在补充甲状腺素片同时补钾的情况下血钾才能往上升，经查文献，考虑是甲状腺功能减退导致的肾小管酸中毒导致的低钾。
关于免疫治疗的疗效预测指标，目前一直未明。PD-L1和TMB都不是肝癌的疗效预测标志物。最近有一项研究表明伴有非酒精性脂肪肝的患者免疫治疗疗效不好，是一个负相关因素。
陶然教授：关于肝癌的肿瘤标志物，目前一般情况下是不支持做肝癌二代基因测序的。在何种情况下可以测序呢？第一，所有治疗手段都用过还是快速进展；第二，非常特殊少见的亚型；第三，某些特殊的通路已经有靶向药可用了，如日本学者提出的FGF19/FGFR4通路，目前已有靶向药进入临床试验。对于某些复发高危的患者，可能检测循环肿瘤细胞或者循环DNA也是有意义的。
程树群教授：以T+A为代表的分子靶向药物和免疫抑制剂的联合应用，实现了肝癌治疗的革命性突破，堪称里程碑式的事件。首先，IMbrave150中，T+A方案在全球总人群中达到了19.2个月的中位OS，这将成为今后肝癌临床研究的参照标杆；第二，T+A方案的ORR达30%，8%的患者完全缓解（CR），这是非常非常惊艳的。
靶向和免疫时代，局部治疗在肝癌的地位依然举足轻重。免疫治疗与靶向治疗联合实现了1+1＞2的效果，在此基础上与局部治疗的联合有可能实现疗效的再翻倍。
感谢我们今天在“奇遇说”的相遇！
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